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アンドロゲンジヒドロテストステロン（DHT）は、新たに同定された膜型アンドロゲン受容体（mAR-SLC39A9）を介してGαiタンパク質/MAPK/MMP9の細胞内シグナル伝達を介して、膀胱癌の核内AR陰性細胞浸潤を促進します
Androgen dihydrotestosterone (DHT) promotes the bladder cancer nuclear AR-negative cell invasion via a newly identified membrane androgen receptor (mAR-SLC39A9)-mediated Gαi protein/MAPK/MMP9 intracellular signaling.
PMID: 31506605 DOI: 10.1038/s41388-019-0964-6.
抄録
アンドロゲンは核内アンドロゲン受容体（nAR）を介して膀胱癌（BCa）の進行を促進する可能性があるが、80%近くのnAR陰性細胞を含む筋浸潤性BCaへのアンドロゲンの影響は明らかになっていない。これらのnAR陰性の筋浸潤性BCaに対するアンドロゲンの潜在的な影響を解剖するために、我々はまず、アンドロゲンであるジヒドロテストステロン（DHT）が新規膜AR（mAR-SLC39A9）を介して機能し、nAR陰性BCa細胞の遊走と浸潤を増加させる可能性があることを発見した。DHT/mAR-SLC39A9は、Gタンパク質を介したMAPK/MMP9の細胞内シグナル伝達を変化させることで、nAR陰性BCa細胞の遊走と浸潤を増加させることがメカニズムの解剖から明らかになった。複数のin vitro nAR陰性BCa細胞株とin vivoマウスモデルを用いた前臨床試験では、新たに同定されたDHT/mAR-SLC39A9/G/MAPK/MMP9シグナルを低分子のmAR-SLC39A9-shRNAまたはG-shRNAで標的化することで、エンザルタミド、ビカルタミド、ヒドロキシフルタミドなどの古典的な抗アンドロゲンではなく、nAR陰性BCa細胞の浸潤を抑制できることが実証された。また、ヒト臨床サンプル調査の結果から、この新たに同定されたDHT/mARシグナルとBCaの進行・予後との正の相関が示唆された。以上の結果から、アンドロゲンは古典的なnARを介してnAR陽性BCa細胞浸潤を増加させるだけでなく、新たに同定されたmAR-SLC39A9を介してnAR陰性/mAR陽性BCa細胞浸潤を増加させるように機能している可能性が示唆された。
While androgens may function via nuclear androgen receptor (nAR) to increase bladder cancer (BCa) progression, the impact of androgens on muscle invasive BCa, which contains nearly 80% nAR-negative cells, remains unclear. To dissect the androgens potential impacts on these nAR-negative muscle invasive BCa, we first found that the androgens, dihydrotestosterone (DHT) might function via a novel membrane AR (mAR-SLC39A9) to increase nAR-negative BCa cell migration and invasion. Mechanism dissection revealed that DHT/mAR-SLC39A9 might function by altering G protein-mediated MAPK/MMP9 intracellular signaling to increase nAR-negative BCa cell migration and invasion. Preclinical studies using multiple in vitro nAR-negative BCa cell lines and an in vivo mouse model all demonstrated that targeting this newly identified DHT/mAR-SLC39A9/G/MAPK/MMP9 signaling with small molecules mAR-SLC39A9-shRNA or G-shRNA, and not the classic antiandrogens including enzalutamide, bicalutamide, or hydroxyflutamide, could suppress nAR-negative BCa cell invasion. Results from human clinical samples surveys also indicated the positive correlation of this newly identified DHT/mAR signaling with BCa progression and prognosis. Together, these results suggest that androgens may not only function via the classic nAR to increase the nAR-positive BCa cell invasion, they may also function via this newly identified mAR-SLC39A9 to increase the nAR-negative/mAR-positive BCa cell invasion.