CYP3A4阻害剤の結合仮説を探るための分子動力学シミュレーションフレームワーク

Molecular Dynamics Simulation Framework to Probe the Binding Hypothesis of CYP3A4 Inhibitors.

• Yusra Sajid Kiani
• Kara E Ranaghan
• Ishrat Jabeen
• Adrian J Mulholland

抄録

シトクロムP450ファミリーのヘム含有タンパク質は、第I相代謝反応の触媒に重要な役割を果たしており、CYP3A4サブタイプは、現在市販されている多くの医薬品の代謝に関与しています。さらに、CYP3A4は、構造的に多様な化学物質に対して固有の親和性を有しており、しばしば代謝酵素の阻害や誘導を介した薬物-薬物相互作用につながる。本研究では、ドッキングおよび分子動力学（MD）シミュレーションプロトコルとWaterSwap法を用いて計算された結合自由エネルギーを用いて、選択された高効率CYP3A4阻害剤の結合を探索した。その結果、Phe57、Arg105、Arg106、Ser119、Arg212、Phe213、Thr309、Ser312、Ala370、Arg372、Glu374、Gly481、Leu483を含む結合ポケット残基がCYP3A4阻害剤との相互作用において重要であることが示された。WaterSwap法による結合自由エネルギーの残基ごとの分解により、選択された全てのCYP3A4阻害剤複合体の安定化において、結合部位残基Arg106とArg372が重要であることが明らかになった。WaterSwap法による結合エネルギーをMM(GB/PB)SA法の結果と比較したところ、両法による結合エネルギーに大きな差は見られなかった。これらの結果は、CYP3A4阻害作用の理解を深めるために複数の計算科学的アプローチを用いることで、適切なADMETox特性と副作用を軽減した高特異性かつ効率的な新規化学物質の設計につながる可能性があると考えられます。

The Cytochrome P450 family of heme-containing proteins plays a major role in catalyzing phase I metabolic reactions, and the CYP3A4 subtype is responsible for the metabolism of many currently marketed drugs. Additionally, CYP3A4 has an inherent affinity for a broad spectrum of structurally diverse chemical entities, often leading to drug-drug interactions mediated by the inhibition or induction of the metabolic enzyme. The current study explores the binding of selected highly efficient CYP3A4 inhibitors by docking and molecular dynamics (MD) simulation protocols and their binding free energy calculated using the WaterSwap method. The results indicate the importance of binding pocket residues including Phe57, Arg105, Arg106, Ser119, Arg212, Phe213, Thr309, Ser312, Ala370, Arg372, Glu374, Gly481 and Leu483 for interaction with CYP3A4 inhibitors. The residue-wise decomposition of the binding free energy from the WaterSwap method revealed the importance of binding site residues Arg106 and Arg372 in the stabilization of all the selected CYP3A4-inhibitor complexes. The WaterSwap binding energies were further complemented with the MM(GB/PB)SA results and it was observed that the binding energies calculated by both methods do not differ significantly. Overall, our results could guide towards the use of multiple computational approaches to achieve a better understanding of CYP3A4 inhibition, subsequently leading to the design of highly specific and efficient new chemical entities with suitable ADMETox properties and reduced side effects.