狭い内向き整流器Kチャネルの細孔を介した伝導

Conduction through a narrow inward-rectifier K channel pore.

• Harald Bernsteiner
• Eva-Maria Zangerl-Plessl
• Xingyu Chen
• Anna Stary-Weinzinger

抄録

内向きに整流するカリウム（Kir）チャネルは、興奮性細胞と非興奮性細胞の膜電位を制御する上で重要な役割を果たしており、それによって多くの生理学的プロセスを制御している。Gタンパク質ゲーテッドKirチャネルは、安静時の膜電位付近の小さな過分極化外向きK電流を介して心拍数と神経細胞の興奮性を制御している。最近のX線結晶構造解析や低温電子顕微鏡による研究の進展にもかかわらず、これらのチャネルのゲーティングと伝導のメカニズムは十分に理解されていない。MDシミュレーションにより、電圧ゲーティングされたKチャネルとNaチャネルのゲーティングと伝導のメカニズムについて、これまでにない詳細が明らかになった。本研究では、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスフォスフェートに結合したGIRK2(Kir3.2)の結晶構造に基づいたマルチマイクロ秒スケールMDシミュレーションを用いて、Gループゲートの挙動を含めたチャネルのゲーティングダイナミクスの詳細な知見を提供した。また、このシミュレーションにより、印加された電場下での内向き整流器Kチャネルを介したKイオンの動きの根底にある基本的なステップを明らかにした。シミュレーションの結果、Kイオンの透過は、最近Kチャネルで示されたメカニズムと同様に、直接ノックオンによって起こる可能性があることが示唆された。

Inwardly rectifying potassium (Kir) channels play a key role in controlling membrane potentials in excitable and unexcitable cells, thereby regulating a plethora of physiological processes. G-protein-gated Kir channels control heart rate and neuronal excitability via small hyperpolarizing outward K currents near the resting membrane potential. Despite recent breakthroughs in x-ray crystallography and cryo-EM, the gating and conduction mechanisms of these channels are poorly understood. MD simulations have provided unprecedented details concerning the gating and conduction mechanisms of voltage-gated K and Na channels. Here, we use multi-microsecond-timescale MD simulations based on the crystal structures of GIRK2 (Kir3.2) bound to phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate to provide detailed insights into the channel's gating dynamics, including insights into the behavior of the G-loop gate. The simulations also elucidate the elementary steps that underlie the movement of K ions through an inward-rectifier K channel under an applied electric field. Our simulations suggest that K permeation might occur via direct knock-on, similar to the mechanism recently shown for K channels.

© 2019 Bernsteiner et al.