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内皮依存性高分極の障害は、初期のメタボリックチャレンジ中の内皮機能障害の根底にある：活性酸素生成の増加とNO機能への可能性のある干渉
Impaired Endothelium-Dependent Hyperpolarization Underlies Endothelial Dysfunction during Early Metabolic Challenge: Increased ROS Generation and Possible Interference with NO Function.
PMID: 31511364 DOI: 10.1124/jpet.119.262048.
抄録
内皮機能障害は糖尿病性血管障害の特徴である。高血糖症は内皮障害を引き起こす犯人と考えられているが、糖尿病の初期の内皮障害の基礎となるメカニズムは不明のままである。我々は、このメカニズムを解明するために、高インスリン血症、高コレステロール血症、および高血糖の遅発性発達を有する非肥満高カロリー（HC）給餌ラットモデルを使用した。コントロールラットの大動脈輪と比較して、HC給餌ラットの大動脈輪は、アセチルコリン媒介の弛緩が減衰していた。一酸化窒素合成酵素（NOS）の阻害には感受性があるが、HC-ラット大動脈の大動脈弛緩は、BaClを用いて内向性修飾カリウム（Kir）チャネルを遮断しても影響を受けなかった。HC-ラット大動脈ではKirチャネルの発現が減少したが、血清コレステロールを減少させるためにアトルバスタチンを投与したHCラットでは、Kir発現、内皮依存性弛緩、およびBaCl感受性成分が改善した。驚くべきことに、HC組織は平滑筋細胞において反応性種（ROS）の増加を示したが、これはアトルバスタチンを投与されたラットでは逆転した。スーパーオキシドジスムターゼを用いたインビトロでの活性種（ROS）の減少は、HC-ラット組織の内皮依存性緩和を改善した。有意に、HC大動脈組織ではconnexin-43の発現が増加しており、おそらくROSが内皮に移動し、eNOS活性を低下させることが可能であった。これに関連して、18--グリチルレチン酸によるギャップジャンクション遮断は、HCラット組織では血管緊張を減少させたが、対照では減少しなかった。この減少はNOSの阻害およびSOD処理に敏感であり、おそらくROSの影響の減少の結果として、BaCl処理した対照組織で発現した。結論として、我々の結果は、早期の代謝チャレンジは、Kirを介した内皮依存性の過分極を減少させ、NO合成を阻害する可能性のある血管活性酸素を増加させることを示唆しており、これらのチャネルは、代謝性疾患における血管機能障害の早期介入のための可能性のあるターゲットとして強調している。重要な意義。本研究では、代謝性疾患における初期の内皮機能障害について検討した。その結果、一酸化窒素合成酵素活性の変化を介して、内皮が介在する弛緩機能が低下していることが示唆された。この研究は、ある内皮媒介性弛緩経路の比較的小さな変化が内皮応答全体に影響を与える可能性のあるメカニズムを提供し、代謝性疾患の初期段階での血管機能障害を治療するための治療標的としての内向き整流器カリウムチャネル機能の潜在的な役割を明らかにするものである。
Endothelial dysfunction is a hallmark of diabetic vasculopathies. Although hyperglycemia is believed to be the culprit causing endothelial damage, the mechanism underlying early endothelial insult in prediabetes remains obscure. We used a nonobese high-calorie (HC)-fed rat model with hyperinsulinemia, hypercholesterolemia, and delayed development of hyperglycemia to unravel this mechanism. Compared with aortic rings from control rats, HC-fed rat rings displayed attenuated acetylcholine-mediated relaxation. While sensitive to nitric oxide synthase (NOS) inhibition, aortic relaxation in HC-rat tissues was not affected by blocking the inward-rectifier potassium (Kir) channels using BaCl Although Kir channel expression was reduced in HC-rat aorta, Kir expression, endothelium-dependent relaxation, and the BaCl-sensitive component improved in HC rats treated with atorvastatin to reduce serum cholesterol. Remarkably, HC tissues demonstrated increased reactive species (ROS) in smooth muscle cells, which was reversed in rats receiving atorvastatin. In vitro ROS reduction, with superoxide dismutase, improved endothelium-dependent relaxation in HC-rat tissues. Significantly, connexin-43 expression increased in HC aortic tissues, possibly allowing ROS movement into the endothelium and reduction of eNOS activity. In this context, gap junction blockade with 18--glycyrrhetinic acid reduced vascular tone in HC rat tissues but not in controls. This reduction was sensitive to NOS inhibition and SOD treatment, possibly as an outcome of reduced ROS influence, and emerged in BaCl-treated control tissues. In conclusion, our results suggest that early metabolic challenge leads to reduced Kir-mediated endothelium-dependent hyperpolarization, increased vascular ROS potentially impairing NO synthesis and highlight these channels as a possible target for early intervention with vascular dysfunction in metabolic disease. SIGNIFICANCE STATEMENT: The present study examines early endothelial dysfunction in metabolic disease. Our results suggest that reduced inward-rectifier potassium channel function underlies a defective endothelium-mediated relaxation possibly through alteration of nitric oxide synthase activity. This study provides a possible mechanism for the augmentation of relatively small changes in one endothelium-mediated relaxation pathway to affect overall endothelial response and highlights the potential role of inward-rectifier potassium channel function as a therapeutic target to treat vascular dysfunction early in the course of metabolic disease.
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