切除した胃癌において、腫瘍浸潤性CD8+ T細胞と腫瘍関連CD68+マクロファージの組み合わせは、術後の予後と術後補助化学療法の有益性を予測する

Tumor-infiltrating CD8+ T cells combined with tumor-associated CD68+ macrophages predict postoperative prognosis and adjuvant chemotherapy benefit in resected gastric cancer.

• Jun Lu
• Yu Xu
• Yuan Wu
• Xiao-Yan Huang
• Jian-Wei Xie
• Jia-Bin Wang
• Jian-Xian Lin
• Ping Li
• Chao-Hui Zheng
• Ai-Min Huang
• Chang-Ming Huang

抄録

背景:

腫瘍浸潤免疫細胞は様々な悪性腫瘍に存在するが、胃癌（GC）におけるその臨床的意義は明らかにされていない。本研究では、腫瘍浸潤性リンパ球（TIL）と腫瘍関連マクロファージ（TAM）の予後を調べることを目的とした。

BACKGROUND: Tumor-infiltrating immune cells are present in various malignant tumors, but their clinical significance in gastric cancer (GC) remains unclear. This study aimed to investigate the prognostic significance of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and tumor-associated macrophages (TAMs).

方法:

GC401例を含むプロスペクティブデータベースを用いて、免疫組織化学的染色によりTIL（CD8発現クラスター）およびTAM（CD68発現クラスター）の状態を評価した。

METHODS: Using a prospective database containing 401 cases of GC, we evaluated TIL (cluster of differentiation 8 (CD8) expression) and TAM (cluster of differentiation 68 (CD68) expression) statuses via immunohistochemical staining.

結果:

CD8+ TIL陰性例（n=196、48.6％）と比較して、CD8+ TIL陽性例（n=205、51.1％）は無再発生存期間（RFS）が有意に良好であった［log-rank p<0.001；多変量解析HR：0.372；95％信頼区間（CI）：0.239-0.579、p<0.001］。対照的に、CD68+ TAM陰性例（n=217、54.1％）と比較して、CD68+ TAM陽性例（n=184、45.9％）では、RFSが有意に不良であった［log-rank p<0.001；多変量解析HR：2.182；95％信頼区間（CI）：1.435-3.318、p<0.001］。このように、CD8+ TILが陽性でCD68+ TAMが陰性の患者は、有意に増加したRFSを示した。多変量解析により、CD8+ TILとCD68+ TAMがRFSの独立した予後マーカーとして機能する可能性があることが示されました。CD8+ TILとCD68+ TAMの状態をAJCC TNMシステムに組み込むことで、RFSの予測精度の高い予測モデルが作成された。さらに重要なことは、TILが陽性でTAMステータスが陰性の患者は、術後補助化学療法（PAC）後のRFSが改善する傾向を示したことである。全生存期間（OS）解析でも同様の結果が得られた。

RESULTS: Compared with CD8+ TIL-negative cases (n = 196, 48.6%), CD8+ TIL-positive cases (n = 205, 51.1%) showed significantly better recurrence-free survival (RFS) [log-rank p<0.001; multivariate HR: 0.372; 95% confidence interval (CI): 0.239-0.579, p<0.001]. In contrast, compared with CD68+ TAM-negative cases (n = 217, 54.1%), CD68+ TAM-positive cases (n = 184, 45.9%) had significantly poor RFS [log-rank p<0.001; multivariate HR: 2.182; 95% CI: 1.435-3.318, p<0.001]. Thus, patients with a positive CD8+ TIL and negative CD68+ TAM status exhibited significantly increased RFS. Multivariate analysis demonstrated that CD8+ TILs and CD68+ TAMs may serve as independent prognostic markers for RFS. Incorporating CD8+ TIL and CD68+ TAM statuses into the AJCC TNM system generated a predictive model with better predictive accuracy for RFS. More importantly, patients with a positive TIL and negative TAM status showed a tendency of improved RFS after postoperative adjuvant chemotherapy (PAC). Similar results were obtained by overall survival (OS) analysis.

結論:

CD8+ TILとCD68+ TAMの状態は独立した予後因子として同定され、リスク層別化を洗練させ、GC患者におけるPACの生存利益をよりよく予測するために、現在のTNM病期分類システムに統合される可能性がある。

CONCLUSIONS: CD8+ TIL and CD68+ TAM statuses were identified as independent prognostic factors that may be integrated into the current TNM staging system to refine risk stratification and to better predict the survival benefit from PAC in patients with GC.

トライアル登録:

現在の対照試験は、2014年12月30日にClinicalTrials.gov (ID: NCT02327481 )に登録された。

TRIAL REGISTRATION: The current controlled trial was registered at ClinicalTrials.gov (ID: NCT02327481 ) on December 30, 2014.