mitoNEETによるVDACの酸化還元依存性ゲーティング

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2019 10;116(40):19924-19929. 1908271116. doi: 10.1073/pnas.1908271116.Epub 2019-09-16.

mitoNEETによるVDACの酸化還元依存性ゲーティング

Redox-dependent gating of VDAC by mitoNEET.

Colin H Lipper
Jason T Stofleth
Fang Bai
Yang-Sung Sohn
Susmita Roy
Ron Mittler
Rachel Nechushtai
José N Onuchic
Patricia A Jennings

PMID: 31527235 PMCID: PMC6778226. DOI: 10.1073/pnas.1908271116.

抄録

MitoNEETは、鉄および活性酸素種（ROS）の恒常性の感知と調節に不可欠なミトコンドリア外膜タンパク質です。それは、糖尿病、癌、神経変性、パーキンソン病を含む複数の人間の病気のキープレーヤーです。健康な細胞では、ミトニートNEETはミトコンドリアからそのクラスターを受け取り、薬剤や病気の間に変化する可能性のあるプロセスでアクセプタータンパク質に移行する。ここでは、mitoNEETがミトコンドリア外膜（OMM）タンパク質の電圧依存性アニオンチャネル1（VDAC1）を制御していることを報告している。VDAC1はミトコンドリアとサイトゾルの間のクロストークに重要な役割を果たしています。VDACタンパク質は、代謝物、イオン、活性酸素、脂肪酸の輸送を制御するだけでなく、サイトゾルとミトコンドリア間の代謝物やイオンの輸送のための「ガバナータ」セントリーとしても機能しています。本研究では、レドックス感受性の高い[2Fe-2S]クラスター蛋白質であるmitoNEETが酸化されると、VDAC1がゲートされることを明らかにした。VDAC阻害剤である4,4'-ジイソチオシアナトスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS)を添加することで、in vitroでのmitoNEET結合とミトコンドリアでのmitoNEET依存性の鉄蓄積が抑制されることを明らかにした。我々は、DIDS阻害剤がMitoNEETの酸化還元状態を変化させないことを発見した。以上のことから、我々のデータは、mitoNEETが細胞内で酸化還元に依存した方法でVDACを制御し、細孔を閉じ、VDACの代謝物の流れを阻害していることを示唆している。

MitoNEET is an outer mitochondrial membrane protein essential for sensing and regulation of iron and reactive oxygen species (ROS) homeostasis. It is a key player in multiple human maladies including diabetes, cancer, neurodegeneration, and Parkinson's diseases. In healthy cells, mitoNEET receives its clusters from the mitochondrion and transfers them to acceptor proteins in a process that could be altered by drugs or during illness. Here, we report that mitoNEET regulates the outer-mitochondrial membrane (OMM) protein voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1). VDAC1 is a crucial player in the cross talk between the mitochondria and the cytosol. VDAC proteins function to regulate metabolites, ions, ROS, and fatty acid transport, as well as function as a "governator" sentry for the transport of metabolites and ions between the cytosol and the mitochondria. We find that the redox-sensitive [2Fe-2S] cluster protein mitoNEET gates VDAC1 when mitoNEET is oxidized. Addition of the VDAC inhibitor 4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonate (DIDS) prevents both mitoNEET binding in vitro and mitoNEET-dependent mitochondrial iron accumulation in situ. We find that the DIDS inhibitor does not alter the redox state of MitoNEET. Taken together, our data indicate that mitoNEET regulates VDAC in a redox-dependent manner in cells, closing the pore and likely disrupting VDAC's flow of metabolites.