リボソーム衝突による真核生物遺伝子発現の反転トランスレーショナル制御

Inverted translational control of eukaryotic gene expression by ribosome collisions.

• Heungwon Park
• Arvind R Subramaniam

抄録

真核生物の翻訳の定型モデルでは、効率的な翻訳開始はタンパク質発現とmRNAの安定性を向上させるとされている。このモデルに反して、我々は、出芽酵母であるサッカロミセス・セレビシエにおいて、翻訳開始率を上げると、タンパク質の発現とmRNAの安定性の両方が低下することを発見した。これらのmRNAは、リボソームの失速を引き起こす多塩基残基の伸長をコードしている。我々の計算モデルは、高開始率で観察される遺伝子発現の低下は、ストール時のリボソーム衝突が、先頭のリボソームの停止を刺激したり、エンドヌクレオロジー的なmRNAの切断を引き起こしたりすることで起こると予測している。この予測と一致するように、衝突に関連した品質制御因子Asc1およびHel2（それぞれヒトRACK1およびZNF598のオルソログ）は、高い開始率でのみストールを含むmRNAからの遺伝子発現を減少させる。また、リボソーム失速配列を含む数百のS. cerevisiae mRNAも翻訳効率を低下させている。我々は、非効率的な翻訳開始により、これらのストールを含む内因性mRNAが衝突による遺伝子発現低下を免れていることを提案している。

The canonical model of eukaryotic translation posits that efficient translation initiation increases protein expression and mRNA stability. Contrary to this model, we find that increasing initiation rate can decrease both protein expression and stability of certain mRNAs in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae. These mRNAs encode a stretch of polybasic residues that cause ribosome stalling. Our computational modeling predicts that the observed decrease in gene expression at high initiation rates occurs when ribosome collisions at stalls stimulate abortive termination of the leading ribosome or cause endonucleolytic mRNA cleavage. Consistent with this prediction, the collision-associated quality-control factors Asc1 and Hel2 (orthologs of human RACK1 and ZNF598, respectively) decrease gene expression from stall-containing mRNAs only at high initiation rates. Remarkably, hundreds of S. cerevisiae mRNAs that contain ribosome stall sequences also exhibit lower translation efficiency. We propose that inefficient translation initiation allows these stall-containing endogenous mRNAs to escape collision-stimulated reduction in gene expression.