ヒト抗体λおよびκ軽鎖アーキテクチャのCDRレパートリーへの適応

Adaption of human antibody λ and κ light chain architectures to CDR repertoires.

• Rob van der Kant
• Joschka Bauer
• Anne R Karow-Zwick
• Sebastian Kube
• Patrick Garidel
• Michaela Blech
• Frederic Rousseau
• Joost Schymkowitz

抄録

モノクローナル抗体は、主にそれらの超可変相補性決定領域(CDR)によって媒介される、広範囲の多様な抗原に高い特異性で結合します。定義された抗原結合ループは、軽鎖（LC）および重鎖（HC）可変領域の構造的に保存されたβ-サンドイッチフレームワークによって支持されている。LC遺伝子は2つの別々の遺伝子座によってコードされており、抗体の実体を、異なる配列および構造的嗜好性を示すカッパ（LCκ）およびラムダ（LCλ）アイソタイプに細分化しています。本研究では、非冗長な抗体構造コレクションの機械学習、力場解析、統計的結合解析、相互情報解析などの多様な手法を用いました。これにより、LCκとLCλのアイソタイプ間の微妙な構造変化が、抗体の多様性を高め、一般的な抗体フォールドの所定の制限を拡張し、抗原結合の多様性を拡大することを明らかにしました。興味深いことに、κとλの特徴的なフレームワーク足場は、それぞれのフォールドと埋め込まれたCDRループとの相互作用を決定する多様なアミノ酸クラスターによって安定化されていることが明らかになった。結論として、この研究は、抗体がどのようにしてCDRループの大きな多様性を組み込むために、β-サンドイッチ型Igフォールドの顕著な可塑性を使用するかを明らかにしています。

Monoclonal antibodies bind with high specificity to a wide range of diverse antigens, primarily mediated by their hypervariable complementarity determining regions (CDRs). The defined antigen binding loops are supported by the structurally conserved β-sandwich framework of the light chain (LC) and heavy chain (HC) variable regions. The LC genes are encoded by two separate loci, subdividing the entity of antibodies into kappa (LCκ) and lambda (LCλ) isotypes that exhibit distinct sequence and conformational preferences. In this work, a diverse set of techniques were employed including machine learning, force field analysis, statistical coupling analysis and mutual information analysis of a non-redundant antibody structure collection. Thereby, it was revealed how subtle changes between the structures of LCκ and LCλ isotypes increase the diversity of antibodies, extending the predetermined restrictions of the general antibody fold and expanding the diversity of antigen binding. Interestingly, it was found that the characteristic framework scaffolds of κ and λ are stabilized by diverse amino acid clusters that determine the interplay between the respective fold and the embedded CDR loops. In conclusion, this work reveals how antibodies use the remarkable plasticity of the beta-sandwich Ig fold to incorporate a large diversity of CDR loops.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press.