DHFR/TYMSは、グリオーマ細胞増殖の正の調節因子であり、テモゾロミドに対する化学療法感受性を調節する

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Eur. J. Pharmacol..2019 Nov;863:172665. S0014-2999(19)30617-X. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172665.Epub 2019-09-19.

DHFR/TYMSは、グリオーマ細胞増殖の正の調節因子であり、テモゾロミドに対する化学療法感受性を調節する

DHFR/TYMS are positive regulators of glioma cell growth and modulate chemo-sensitivity to temozolomide.

Mengting Zhao
Biqin Tan
Xiaoyang Dai
Yanfei Shao
Qiaojun He
Bo Yang
Jincheng Wang
Qinjie Weng

PMID: 31542479 DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172665.

抄録

神経膠腫は最も致死的な悪性腫瘍の一つであり、神経膠腫形成を促進する分子調節因子は不完全に理解されていない。テモゾロマイド（TMZ）は悪性神経膠腫に標準的な化学療法として適用されてきたが、TMZに対する耐性が頻繁に発現しているため、神経膠腫の治療は依然として限られたものである。そのため、グリオーマ細胞をテモゾロミドに感作する有望な戦略の開発が圧倒的に遅れています。ここで我々は、ヒト神経膠腫組織および細胞株の両方において、葉酸代謝およびいくつかの種類の腫瘍において必須の役割を果たすジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）およびチミジル酸合成酵素（TYMS）の発現がアップレギュレートされ、DHFR/TYMSの過剰発現が神経膠腫細胞の増殖を促進することを見いだした。特に、ペメトレキセドによるDHFR/TYMSの阻害は、TMZとの相乗的な抗グリオーマ活性を示し、グリオーマに対する併用化学療法の可能性を示唆した。また、TMZとDHFR/TYMSの阻害による相乗効果は、AMPKの活性化とその後のmTORシグナル伝達経路の抑制によるものであることが示唆された。これらの知見は、グリオーマの成長とAMPK-mTORシグナル経路を介したTMZ感受性におけるDHFR/TYMSの未知の役割を明らかにし、グリオーマにおけるTMZの抗腫瘍活性を改善するための前向きなアプローチを提供するものである。

Glioma is one of the most lethal malignancies and molecular regulators driving gliomagenesis are incompletely understood. Although temozolomide (TMZ) has been applied for malignant gliomas as a canonical chemotherapy, the treatment of glioma still remains limited due to frequently developed resistance to TMZ. Therefore, promising strategies that sensitize glioma cells to temozolomide are overwhelming to develop. Here we found that the expression of dihydrofolate reductase (DHFR) and thymidylate synthetase (TYMS), which played an essential role in folate metabolism and several types of tumors, were up-regulated in both human glioma tissues and cell lines, and overexpression of DHFR/TYMS promoted the proliferation of glioma cells. Notably, inhibition of DHFR/TYMS by pemetrexed exhibited synergistic anti-glioma activity with TMZ in both cell lines and U251 xenografts, which suggested potential combined chemotherapy for glioma. Mechanistically, the synergistic effect of inhibition of DHFR/TYMS with TMZ was due to activated AMPK and subsequently suppressed mTOR signaling pathway. Taken together, these findings identify an uncharacterized role of DHFR/TYMS in glioma growth and TMZ sensitivity mediated by AMPK-mTOR signal pathway, and provide a prospective approach for improving the anti-tumor activity of TMZ in glioma.