一次繊毛、機能的なβ細胞の人口を維持するための知られざるヒーロー

Primary Cilium, An Unsung Hero in Maintaining Functional β-cell Population.

• Sukanya Lodh

抄録

2型糖尿病（T2D）の主要な課題は、血糖値の調節に中心的な役割を果たすβ細胞の機能的集団の保存である。2つの先天性疾患、Bardet-Biedl症候群(BBS)とAlström症候群(ALMS)は、β細胞が通常どのように生産され、再生されるかを理解するための有用なモデルとして役立つことができます。両方とも、肥満、β細胞の喪失、および細胞の感覚中枢である一次繊毛の欠損によって特徴づけられます。一次繊毛は、ほぼすべての脊椎動物の細胞に存在する細胞の突起です。このアンテナ状の小器官は、適切な発生、増殖、および恒常性を指示するいくつかのシグナル伝達経路を制御する上で重要な役割を果たしています。毛様体タンパク質を発現している遺伝子や、毛様体の基部またはその近傍に存在するタンパク質に変異があると、毛様体症と総称される障害が発生します。BBSとAlström症候群がそのような障害である。BBSとAlström患者はともに肥満であるにもかかわらず、小児期の糖尿病率は大きく異なっており、これら2つの繊毛症の根底にある別個の病因が示唆されている。臨床研究では、BBS患者はβ細胞機能の持続または強化によって早期発症糖尿病から保護されていることが示唆されている。対照的に、アルストローム患者は糖尿病を発症しやすい。彼らは高インスリン血症を持っているが、彼らのβ細胞はグルコースを感知し、それに応じてインスリン分泌を調節することができない。これらのデータは、機能的なβ細胞集団の維持における一次繊毛の潜在的な役割を示唆しており、繊毛または繊毛タンパク質の欠陥はβ細胞の発達と機能を損なうことを示唆している。BBSやALMS1のような一次繊毛と毛様体タンパク質のそれぞれの役割を特定することは、β細胞生物学に光を当て、糖尿病治療の新規ターゲットを発見する可能性があります。

A primary challenge in type 2 diabetes (T2D) is the preservation of a functional population of β-cells, which play a central role in regulating blood glucose levels. Two congenital disorders, Bardet-Biedl syndrome (BBS) and Alström syndrome (ALMS), can serve as useful models to understand how β-cells are normally produced and regenerated. Both are characterized by obesity, loss of β-cells, and defects in primary cilia - the sensory center of cells. Primary cilia are cellular protrusions present in almost every vertebrate cell. This antenna-like organelle plays a crucial role in regulating several signaling pathways that direct proper development, proliferation, and homeostasis. Mutations in genes expressing ciliary proteins or proteins present at or near the base of the cilium lead to disorders, collectively called ciliopathies. BBS and Alström syndrome are such disorders. Though both BBS and Alström patients are obese, their childhood diabetes rates are vastly different, suggesting distinct pathogenesis underlying these two ciliopathies. Clinical studies suggest that BBS patients are protected against early onset diabetes by sustained or enhanced β-cell function. In contrast, Alström patients are more prone to develop diabetes. They have hyperinsulinemia, yet their β-cells fail to sense glucose and to regulate insulin secretion accordingly. These data suggest a potential role for primary cilia in maintaining a functional β-cell population and that defects in cilia or in ciliary proteins impair development and function of β-cells. Identifying the respective roles of primary cilia and ciliary proteins, such as BBS and ALMS1 may shed light on β-cell biology and uncover potentially novel targets for diabetes therapy.