P2Y12阻害剤とスタチンとのチトクロームP450 3A4を介した薬物-薬物相互作用の可能性の評価

Evaluation of cytochrome P450 3A4‑mediated drug‑drug interaction potential between P2Y12 inhibitors and statins.

• Bo Zhang
• Ge Zhan
• Qing Fang
• Fang Wang
• Yang Li
• Yuhao Zhang
• Lei Zhao
• Guocui Zhang
• Baoxin Li

抄録

チカグレラーとプラスグレルは急性冠症候群の治療に広く使用されています。チカグレラーやプラスグレルとスタチン系薬剤との併用は、すでに臨床で大きな注目を集めています。本研究の目的は、チカグレラーまたはプラスグレルとスタチン系薬剤との相互作用の可能性を探ることで、安全性と有効性を評価し、合理的な臨床使用の指針とすることである。チトクロームP450ファミリー3サブファミリーAメンバー4（CYP3A4）の活性を検出し、ラットモデルおよび肝臓ミクロソームを用いてそのタンパク質およびmRNAの発現量を測定し、薬剤の組み合わせによるCYP3A4への影響を評価しました。これらの試験には、高速液体クロマトグラフィー、ウエスタンブロッティング、逆転写定量PCRを用いた。その結果、チカグレロールはCYP3A4の活性を阻害し、IC50は68.74μM、阻害定数（Ki）は26.47μMであり、プラスグレルはCYP3A4の活性を阻害し、IC50は16.24μM、Kiは10.84μMであった。拮抗薬の異なる用量をシンバスタチンまたはアトルバスタチンと併用した場合、低用量に比べて高用量の方がより効果的に代謝率を低下させることができた。インビボ薬物動態学的研究では、チカグレラーまたはプラスグレルとシンバスタチンの併用投与により、プローブ薬ダプソンの主要な薬物動態パラメータ（濃度/時間曲線下面積（AUC）0-t、AUC0-∞およびt1/2）が増加し、チカグレラー、プラスグレルまたはシンバスタチン単独投与時と比較してクリアランスが減少することが示されました。さらに、検討した2種類のP2Y12阻害剤は、プロテアソーム経路を介したタンパク質分解を促進することでCYP3A4のタンパク質レベルを低下させることが確認され、シンバスタチンなどのスタチンとの併用はCYP3A4活性を相乗的に阻害する効果があることが確認されました。以上の結果から、P2Y12阻害薬とシムバスタチンの併用投与はCYP3A4活性を顕著に阻害できることが示され、臨床での有効性（有効性の低下または増強）や安全性（出血や横紋筋融解症）の評価にさらに影響を与えるものと考えられます。

Ticagrelor and prasugrel are widely used in the treatment of acute coronary syndrome. The co‑administration of ticagrelor or prasugrel with statins in the clinic has already drawn a great deal of attention. The aims of the present study were to evaluate the safety and effectiveness, and guide the rational clinical use of, co‑administration of ticagrelor or prasugrel with statins by exploring potential drug interactions. The activity of cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4 (CYP3A4) was detected, and its protein and mRNA expression levels were measured in a rat model and liver microsomes to evaluate the effect of the drug combinations on CYP3A4. High performance liquid chromatography, western blotting and reverse transcription‑quantitative PCR were used to perform these investigations. The in vitro experiments suggested that ticagrelor inhibited CYP3A4 activity, with IC50 and inhibitor constant (Ki) values of 68.74 and 26.47 µM, respectively; prasugrel also inhibited CYP3A4, activity with IC50 and Ki values of 16.24 and 10.84 µM, respectively. When different dosages of the antagonists were combined with simvastatin or atorvastatin, the metabolic rate was reduced more effectively at higher dosages when compared with lower dosages. An in vivo pharmacokinetic study demonstrated that the co‑administration of ticagrelor or prasugrel with simvastatin caused an increase in the principal pharmacokinetic parameters of the probe drug dapsone [area under the concentration/time curve (AUC)0‑t, AUC0‑∞ and t1/2] and a decrease in clearance compared with ticagrelor, prasugrel or simvastatin alone. Additional studies confirmed that the two investigated P2Y12 inhibitors were able to decrease the protein level of CYP3A4 by promoting protein degradation through the proteasomal pathway, and combination with statins such as simvastatin had a synergistic inhibitory effect on CYP3A4 activity. These results demonstrated that the co‑administration of P2Y12 inhibitors with simvastatin could markedly inhibit the activity of CYP3A4, and these findings will further influence the assessment of the clinical effectiveness (reduced or enhanced efficacy) and safety (bleeding and rhabdomyolysis) in the clinic.