パーキンソン病におけるアトレモリン誘発性神経保護剤とドーパミン反応の薬理遺伝学

Pharmacogenetics of Atremorine-Induced Neuroprotection and Dopamine Response in Parkinson's Disease.

• Ramón Cacabelos
• Iván Carrera
• Ramón Alejo
• Lucía Fernández-Novoa
• Pablo Cacabelos
• Lola Corzo
• Susana Rodríguez
• Margarita Alcaraz
• Iván Tellado
• Natalia Cacabelos
• Rocío Pego
• Juan C Carril

抄録

アトレモリンは、ドーパミン作動性ニューロンに対する神経保護効果を有する新規生物産物であり、パーキンソン病(PD)における天然のL-DOPAドナーである。本研究では、アトレモリン（5g、p."Zs_200A"o.）の単回投与がPD（n=183）の血漿中ドーパミン（DA）反応と脳機能に及ぼす影響と、薬理遺伝学的ネットワークに関与する病原性（）、代謝（）、トランスポーター（）、プリーオトロピック（）、解毒遺伝子（）がアトレモリン誘発DA反応に及ぼす影響を示した。診断時のPD患者の90％以上が20pg/mL以下の血漿中DA値を示している。アトレモリンはDA合成を誘導し、実質的に100％の患者で投与後1時間後に血漿中DAレベルが有意に上昇する。女性は男性よりも低い基底DAレベルを示す傾向があり、アトレモリンに対するDAの反応は女性よりも男性の方が強い。アトレモリン誘発DA反応は薬理遺伝子型特異的であり、各患者の薬理遺伝学的プロフィールに応じて6"Zs_200A"-"Zs_200A"12hまで持続します。病原性遺伝子、代謝遺伝子、および解毒過程に関与する遺伝子の遺伝子変異は、遺伝子型特異的な方法でアトレモリンに対するDAの応答に影響を与えます。アトレモリンまたはその生理活性成分は血液脳関門を通過し、脳マッピングおよび心理測定評価における遅波活動の低下によってそれぞれ明らかにされるように、脳機能および運動機能を改善することができる。アトレモリンは、ドーパミン作動性ニューロンに対する選択的な神経保護剤であり、PDの予防および治療効果が期待されています。

Atremorine is a novel bioproduct with neuroprotective effects on dopaminergic neurons and a natural L-DOPA donor in Parkinson's disease (PD). In the present study, we show the effects of a single dose of Atremorine (5 g, p. o.) on plasma dopamine (DA) response and brain function in PD (n = 183) and the influence that pathogenic (), metabolic (), transporter (), pleiotropic (), and detoxifying genes () involved in the pharmacogenetic network exerts on Atremorine-induced DA response. Over 90% of PD patients at diagnosis show plasma DA levels below 20 pg/mL. Atremorine induces DA synthesis causing a significant increase in plasma DA levels 1 h after administration in practically 100% of patients. Females tend to show lower basal DA levels than males and the response of DA to Atremorine is stronger in males than in females. Atremorine-induced DA response is pharmacogenotype-specific and lasts from 6 - 12 h depending upon the pharmacogenetic profile of each patient. Genetic variants in pathogenic genes, metabolic genes, and genes involved in the detoxification processes affect the response of DA to Atremorine in a genotype-specific manner. Atremorine or any of its bioactive components can cross the blood-brain barrier and improve brain function and motor function, as revealed by the reduction in slow wave activity in brain mapping and psychometric assessment, respectively. Atremorine is a selective neuroprotective agent for dopaminergic neurons with prophylactic and therapeutic potential in PD.

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.