テストステロン療法は、高齢男性のレジスタンス運動に対する生理学的適応を増強する分子プログラミングを誘導する

Testosterone therapy induces molecular programming augmenting physiological adaptations to resistance exercise in older men.

抄録

背景:

男性更年期は、血清テストステロン（T）の減少、筋肉量の減少（サルコペニア）、虚弱と関連している。サルコペニアを相殺するとされる2つの主要な介入は、蛋白同化ステロイド療法とレジスタンス運動トレーニング（RET）である。それにもかかわらず、短期間のRETを補助するT療法の有効性、生理学的および分子生物学的影響についてはまだ十分に定義されていない。

BACKGROUND: The andropause is associated with declines in serum testosterone (T), loss of muscle mass (sarcopenia), and frailty. Two major interventions purported to offset sarcopenia are anabolic steroid therapies and resistance exercise training (RET). Nonetheless, the efficacy and physiological and molecular impacts of T therapy adjuvant to short-term RET remain poorly defined.

方法:

65～75歳の非少年性健常高齢男性18名を無作為二重盲検法にて、6週間の全身RET（80％1反復最大値で8～10回を3セット）にプラセボ（P、生理食塩水、n＝9）またはT（Sustanon 250mg、n＝9）注射を隔週で行う群に割り付けた。被験者には、二重エネルギーX線吸収測定、外側広筋（VL）構造の超音波検査、膝伸展等尺性筋力テストを実施した。VL筋生検を行い、筋原性/同化性遺伝子発現、同化シグナル伝達、筋タンパク質合成（D O）、分解（外挿）を定量化した。

METHODS: Eighteen non-hypogonadal healthy older men, 65-75 years, were assigned in a random double-blinded fashion to receive, biweekly, either placebo (P, saline, n = 9) or T (Sustanon 250 mg, n = 9) injections over 6 week whole-body RET (three sets of 8-10 repetitions at 80% one-repetition maximum). Subjects underwent dual-energy X-ray absorptiometry, ultrasound of vastus lateralis (VL) muscle architecture, and knee extensor isometric muscle force tests; VL muscle biopsies were taken to quantify myogenic/anabolic gene expression, anabolic signalling, muscle protein synthesis (D O), and breakdown (extrapolated).

結果:

RETに対するテストステロンアジュバントは、総脂肪量を減少させながら（P=0.02）、総無脂肪量（P=0.007）、脚部無脂肪量（P=0.02）、および肩甲骨無脂肪量（P=0.001）を増加させた。RETによるVL筋厚、筋膜長、大腿四頭筋断面積の増大は、T群でより大きくみられた（P＜0.05）。和筋力（P=0.0009）と最大随意筋収縮（例：膝伸展70°）（P=0.002）は、T群で有意に増加した。メカニズム的には、筋タンパク質合成率（T群：2.13±0.21％日 vs P群：1.34±0.13％日 、P＝0.0009）と絶対分解率（T群：140.2±15.8g日 vs P群：90.2±11.7g-day、P=0.02）は、T療法により上昇し、T群では、より高い正味のターンオーバーとタンパク質付加（T：8.3±1.4g-day 対 P：1.9±1.2g-day、P=0.004）をもたらした。リボソーム生合成（RNA：DNA比）、T代謝に関連するmRNA発現（アンドロゲン受容体：1.4倍、Srd5a1：1.6倍、AKR1C3：2.1倍、HSD17β3：2倍）、インスリン様成長因子（IGF）-1シグナル伝達［IGF-1Ea（3.5倍）およびIGF-1Ec（3倍）］および筋原性調節因子；ならびに同化シグナル伝達活性（例えば、mTOR、AKTおよびRPS6；P＜0.05）はすべて、T療法により上昇した。T療法のみがミトコンドリアのクエン酸合成酵素活性（P=0.03）と転写因子A（1.41±0.2倍、P=0.0002）を上昇させ、さらにペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ共活性化因子1-α mRNA（1.19±0.21倍、P=0.037）を上昇させた。

RESULTS: Testosterone adjuvant to RET augmented total fat-free mass (P=0.007), legs fat-free mass (P=0.02), and appendicular fat-free mass (P=0.001) gains while decreasing total fat mass (P=0.02). Augmentations in VL muscle thickness, fascicle length, and quadriceps cross-section area with RET occured to a greater extent in T (P < 0.05). Sum strength (P=0.0009) and maximal voluntary contract (e.g. knee extension at 70°) (P=0.002) increased significantly more in the T group. Mechanistically, both muscle protein synthesis rates (T: 2.13 ± 0.21%·day vs. P: 1.34 ± 0.13%·day , P=0.0009) and absolute breakdown rates (T: 140.2 ± 15.8 g·day vs. P: 90.2 ± 11.7 g·day , P=0.02) were elevated with T therapy, which led to higher net turnover and protein accretion in the T group (T: 8.3 ± 1.4 g·day vs. P: 1.9 ± 1.2 g·day , P=0.004). Increases in ribosomal biogenesis (RNA:DNA ratio); mRNA expression relating to T metabolism (androgen receptor: 1.4-fold; Srd5a1: 1.6-fold; AKR1C3: 2.1-fold; and HSD17β3: two-fold); insulin-like growth factor (IGF)-1 signalling [IGF-1Ea (3.5-fold) and IGF-1Ec (three-fold)] and myogenic regulatory factors; and the activity of anabolic signalling (e.g. mTOR, AKT, and RPS6; P < 0.05) were all up-regulated with T therapy. Only T up-regulated mitochondrial citrate synthase activity (P=0.03) and transcription factor A (1.41 ± 0.2-fold, P=0.0002), in addition to peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator 1-α mRNA (1.19 ± 0.21-fold, P=0.037).

結論:

RETにアジュバントとしてTを投与すると、骨格筋の筋量とパフォーマンスが向上し、同時に筋原性遺伝子のプログラミング、筋細胞の翻訳効率と能力がアップレギュレートされ、タンパク質の代謝が促進され、タンパク質の純増加がもたらされた。TとRETの併用は、高齢の非少年性腺機能低下男性における筋肉量/機能改善のための効果的な短期介入である。

CONCLUSIONS: Administration of T adjuvant to RET enhanced skeletal muscle mass and performance, while up-regulating myogenic gene programming, myocellular translational efficiency and capacity, collectively resulting in higher protein turnover, and net protein accretion. T coupled with RET is an effective short-term intervention to improve muscle mass/function in older non-hypogonadal men.