耐性または難治性サイトメガロウイルス感染症に対するマリバビルの臨床試験において、ベースライン時に新規のUL97薬剤耐性変異が同定された

Novel UL97 drug resistance mutations identified at baseline in a clinical trial of maribavir for resistant or refractory cytomegalovirus infection.

• Sunwen Chou
• Jingyang Wu
• Kening Song
• Tien Bo

抄録

第2相臨床試験では、サイトメガロウイルス（CMV）感染症に抵抗性または標準治療抵抗性のある120名の被験者が、3用量のマリバビル経口投与に均等に割り付けられ、70％の被験者が12週間以内に血漿中CMV DNAが検出されませんでした。試験開始時に71例の標準的な診断用UL97遺伝子型検査が実施され、60例（85％）では、マリバビルに対する治療効果を妨げない特徴的なガンシクロビル耐性突然変異が検出された。標準的なジェノタイピングではカバーしきれない範囲のUL97コドン（288-468）の中央検査がベースライン時に93人の被験者に対して実施された。これにより、これまでに知られていたマリバビル耐性の変異は検出されなかったが、Pループ置換F342Y、ATP結合領域置換K359E/Qを含む非定型変異が3人の被験者で確認された。組換え表現型解析により、K359EとK359Qはそれぞれ、マリバビル耐性を伴わずにガンシクロビル50％阻害濃度（EC50）を4倍近く増加させたのに対し、F342YはガンシクロビルEC50を6倍、マリバビルEC50を4.5倍増加させた。ベースラインでF342Yが検出された被験者は、マリバビル治療12週間後に血漿中CMV DNAクリアランスを達成せず、その後、それ自体で12～20倍のMBV EC50増加をもたらすことが知られているUL97置換H411Yを追加発症した。F342YとH411Yの組み合わせは、マリバビルのEC50を56倍に増加させることが示された。UL97の遺伝子型診断は、コドン335から始まるATP結合領域をカバーするように拡大され、非定型抵抗性突然変異の検出とその臨床的意義のさらなる相関を可能にすべきである。

In a Phase 2 clinical trial, 120 subjects with cytomegalovirus (CMV) infection refractory or resistant to standard therapy were randomized equally to 3 doses of oral maribavir treatment, and 70% achieved undetectable plasma CMV DNA within 12 weeks. At study entry, standard diagnostic UL97 genotyping was available for 71 subjects, with 60 (85%) revealing well-characterized ganciclovir resistance mutations that did not preclude a therapeutic response to maribavir. Central laboratory testing of a range of UL97 codons (288-468) not fully covered by standard genotyping was done on 93 subjects at baseline. This detected no previously known maribavir resistance mutations, but identified atypical mutations in 3 subjects, including a P-loop substitution F342Y, and ATP-binding region substitutions K359E/Q. By recombinant phenotyping, K359E and K359Q each conferred a nearly 4-fold increased ganciclovir 50% inhibitory concentration (EC50) without maribavir resistance, whereas F342Y conferred a 6-fold increased ganciclovir EC50 and a 4.5-fold increased maribavir EC50. The subject with F342Y detected at baseline did not achieve plasma CMV DNA clearance after 12 weeks of maribavir therapy and later developed an additional UL97 substitution H411Y known to confer 12- to 20-fold increased MBV EC50 by itself. The combination of F342Y and H411Y was shown to increase the maribavir EC50 by 56-fold. Diagnostic genotyping of UL97 should be expanded to cover the ATP-binding region beginning at codon 335 to enable the detection of atypical resistance mutations and further correlation of their clinical significance.

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