小児急性白血病におけるT細胞上の免疫チェックポイント受容体とそのリガンドの白血病芽球上での発現

Expression of Immune Checkpoint Receptors on T-Cells and Their Ligands on Leukemia Blasts in Childhood Acute Leukemia.

• Sung Han Kang
• Hyun Ju Hwang
• Jae Won Yoo
• Hyery Kim
• Eun Seok Choi
• Sang-Hyun Hwang
• Young-Uk Cho
• Seongsoo Jang
• Chan-Jeoung Park
• Ho Joon Im
• Jong Jin Seo
• Nayoung Kim
• Kyung-Nam Koh

抄録

背景:

小児急性白血病における免疫チェックポイント分子の発現と予後との相関の可能性を検討した。

BACKGROUND: Possible correlations between the expression of immune checkpoint molecules and prognosis in childhood acute leukemia were investigated.

材料と方法:

プログラムされた死1（PD1）、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）およびB-およびT-リンパ球減衰因子（BTLA）の発現は、末梢性α細胞のフローサイトメトリーによって決定された。また、新たに急性リンパ芽球性白血病（ALL）と診断された患者（n=9）または急性骨髄性白血病（AML）と診断された患者（n=12）、および健康なボランティア（n=7）から得た末梢の α βおよびγδ T細胞のフローサイトメトリーを用いて、BおよびTリンパ球減衰因子（BTLA）の発現を測定した。白血病芽球において、プログラムされた死のリガンド1（PD-L1）、B7-1、B7-2、ヒト白血球抗原-ABC（HLA-ABC）、およびヘルペスウイルス-エントリーメディエーター（HVEM）リガンドの発現を測定した。

MATERIALS AND METHODS: The expression of programmed-death 1 (PD1), cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), and B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA) was determined by flow cytometry on peripheral αβ and γδ T-cells from patients with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL) (n=9) or acute myeloid leukemia (AML) (n=12), and from healthy volunteers (n=7). The expression of programmed-death ligand 1 (PD-L1), B7-1, B7-2, human leukocyte antigen-ABC (HLA-ABC), and herpesvirus-entry mediator (HVEM) ligands was determined on leukemia blasts.

結果:

ALL患者では、αβおよびγδ T細胞におけるPD1の発現がAML患者よりも有意に高かった（それぞれp=0.0019および0.0239）。ALLではαβおよびγδのT細胞でCTLA-4の発現が中等度に高かった（それぞれp=0.077および0.077）のに対し、AMLのブラスト細胞ではHLA-ABCの発現が有意に高かった（p=0.0182）。高リスクALL患者では、γδT細胞上のCTLA-4、芽球上のB7-2リガンドの発現が高かった（それぞれp=0.02、0.02）。AMLでは、αβ T細胞上のPD1発現は中間リスク群で高かった（p=0.05）が、HVEM発現は低リスク群で有意に高かった（p=0.02）。γδ+ T細胞におけるCTLA-4の発現と芽球におけるPD-L1の発現は、いずれもALLにおける無再発生存率の低下と関連していた（p=0.049）。

RESULTS: PD1 expression on αβ and γδ T-cells was significantly higher in patients with ALL than in those with AML (p=0.0019 and 0.0239, respectively). CTLA-4 expression was moderately higher on αβ and γδ T-cells in ALL (p=0.077 and 0.077, respectively), whereas HLA-ABC expression was significantly higher in AML blast cells (p=0.0182). The expression of CTLA-4 on γδ T-cells and the B7-2 ligand on blasts was higher in patients with high-risk ALL (p=0.02 and 0.02, respectively). In AML, PD1 expression on αβ T-cells was higher in the intermediate-risk group (p=0.05), whereas HVEM expression was significantly higher in the low-risk group (p=0.02). Expression of CTLA-4 on γδ+ T-cells and PD-L1 on blasts were both associated with poor relapse-free survival outcomes in ALL (p=0.049).

結論:

免疫チェックポイント分子、特にCTLA-4とPD-L1の高発現はALL患者の予後不良と関連しており、免疫チェックポイント遮断の選択的使用はALL患者の臨床転帰を改善する可能性を示唆している。

CONCLUSION: The higher expression of immune checkpoint molecules, in particular, CTLA-4 and PD-L1 are associated with a poorer prognosis in ALL, suggesting that selective use of the immune checkpoint blockade might improve the clinical outcomes in patients with ALL.

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