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イミノシュガーAMP-DNMはGLP1を介して満腹感を改善し、褐色脂肪組織を活性化する
The Iminosugar AMP-DNM Improves Satiety and Activates Brown Adipose Tissue Through GLP1.
PMID: 31578192 DOI: 10.2337/db19-0049.
抄録
肥満症は世界的な流行の兆しを見せているが、長期的な有効性を有する有効な薬理学的薬剤は未だに存在しない。我々はこれまでに、過剰なグリコスフィンゴ脂質を低下させることでグルコースの恒常性を強力に改善するイミノシュガーN-アダマンチン-メチルオキシペンチル-デオキシノジリマイシン（AMP-DNM）を設計した。本研究では、AMP-DNMが肥満ネズミの満腹感を促進し、褐色脂肪組織（BAT）を活性化することを示した。さらに、これらの良好な作用を媒介するメカニズムは、中枢性ではなく経口投与に依存しており、最終的には全身のグルカゴン様ペプチド1（GLP1）の分泌を刺激することを示した。脳内GLP1受容体（GLP1r）が必須の役割を果たしていることを証明した。脳内GLP1rを欠失したマウスおよびGLP1r拮抗薬エクセンジン-9を脳室内投与したマウスでは、AMP-NMは満腹感を促進し、BATを活性化しなかった。以上の結果から、AMP-DNMは中枢GLP1rを介して満腹感を回復し、BATを活性化することで肥満マウスの代謝異常を著しく改善すると同時に、中枢GLP1rとは独立したメカニズムでグルコースの恒常性を改善することが示唆された。
Obesity is taking on worldwide epidemic proportions, yet effective pharmacological agents with long-term efficacy remain unavailable. Previously, we designed the iminosugar N-adamantine-methyloxypentyl-deoxynojirimycin (AMP-DNM), which potently improves glucose homeostasis by lowering excessive glycosphingolipids. Here we show that AMP-DNM promotes satiety and activates brown adipose tissue (BAT) in obese rodents. Moreover, we demonstrate that the mechanism mediating these favorable actions depends on oral, but not central, administration of AMP-DNM, which ultimately stimulates systemic glucagon-like peptide 1 (GLP1) secretion. We evidence an essential role of brain GLP1 receptors (GLP1r), as AMP-DNM fails to promote satiety and activate BAT in mice lacking the brain GLP1r as well as in mice treated intracerebroventricularly with GLP1r antagonist exendin-9. In conclusion, AMP-DNM markedly ameliorates metabolic abnormalities in obese rodents by restoring satiety and activating BAT through central GLP1r, while improving glucose homeostasis by mechanisms independent of central GLP1r.
© 2019 by the American Diabetes Association.