SUMO1媒介のSUMOylationを阻害すると、オートファジー媒介のがん細胞死が誘導され、RAC1を介して腫瘍細胞の浸潤が減少する

Inhibiting SUMO1-mediated SUMOylation induces autophagy-mediated cancer cell death and reduces tumour cell invasion via RAC1.

• Mar Lorente
• Ana García-Casas
• Nélida Salvador
• Angélica Martínez-López
• Estibaliz Gabicagogeascoa
• Guillermo Velasco
• Lucía López-Palomar
• Sonia Castillo-Lluva

抄録

翻訳後修飾はタンパク質の活性を直接制御するため、様々な刺激に対する細胞の応答を制御する重要な手段である。タンパク質のＳＵＭＯイル化は、最近、そのような修飾の一つとして認識されており、様々なタイプの癌を含む様々な疾患と関連している。しかし、SUMOylationの変化が細胞の腫瘍性特性に影響を与える正確な方法は、まだ完全には解明されていません。ここでは、SUMO1およびUBC9を枯渇させることによって、またはイチョウ酸C15:1または2-D08（2つの異なるSUMOイル化阻害剤）に曝露することによってSUMO経路を遮断すると、細胞死が誘導され、腫瘍細胞の浸潤性も阻害されることを示している。実際、SUMO1複合体の形成を減少させると、トリブルス擬キナーゼ3（TRIB3）の発現を増加させることにより、オートファジーを介した癌細胞死を誘導する。さらに、SUMO経路を阻害することで、RAC1のSUMOイル化を減少させることで、腫瘍細胞の浸潤を抑制することを見出しました。これらの知見は、SUMO1修飾が腫瘍細胞の生存、遊走性、浸潤性を制御するメカニズムについて新たな知見を与えており、SUMOイル化の阻害に基づく新規抗がん剤開発の基盤を確立する可能性があります。

Post-translational modifications directly control protein activity and, thus, they represent an important means to regulate the responses of cells to different stimuli. Protein SUMOylation has recently been recognised as one such modification, and it has been associated with various diseases, including different types of cancer. However, the precise way that changes in SUMOylation influence the tumorigenic properties of cells remains to be fully clarified. Here, we show that blocking the SUMO pathway by depleting SUMO1 and UBC9, or by exposure to ginkgolic acid C15:1 or 2-D08 (two different SUMOylation inhibitors), induces cell death, also inhibiting the invasiveness of tumour cells. Indeed, diminishing the formation of SUMO1 complexes induces autophagy-mediated cancer cell death through increasing the expression of Tribbles pseudokinase 3 (TRIB3). Moreover, we found that blocking the SUMO pathway inhibits tumour cell invasion by decreasing RAC1 SUMOylation. These findings shed new light on the mechanisms by which SUMO1 modifications regulate the survival, and the migratory and invasive capacity of tumour cells, potentially establishing the bases to develop novel anti-cancer treatments based on the inhibition of SUMOylation.

© 2019. Published by The Company of Biologists Ltd.