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スマッド相互作用タンパク質1は、細胞外マトリックスタンパク質産生および肥大性瘢痕形成におけるトランスフォーミング成長因子-β/スマッドシグナルに影響を与える
Smad interacting protein 1 influences transforming growth factor-β/Smad signaling in extracellular matrix protein production and hypertrophic scar formation.
PMID: 31595443 DOI: 10.1007/s10735-019-09844-w.
抄録
トランスフォーミング成長因子(TGF)-β/スマッドシグナル伝達経路は、肥大性瘢痕(HS)形成と密接に関連している。スマッド相互作用タンパク質1（SIP1）は、TGF-β経路内でSmad2/3依存性のシグナル伝達を効率的に制御する細胞質タンパク質である。SIP1は、これまでに知られていなかった機構により、HSにおけるコラーゲン合成に影響を与えている。本研究では、細胞外マトリックス（ECM）タンパク質産生と肥大性瘢痕形成におけるSIP1を介したTGF-β/Smadシグナル伝達経路の役割を調べた。また、皮膚組織はHSと正常皮膚（NS）ではSIP1の発現が著しく低下し、α平滑筋アクチン（α-SMA）含量とコラーゲンI/III（Col I/III）合成はSIP1の発現とは逆相関していた。さらに、SIP1はin vitroでSmad2/3のリン酸化を抑制し、ウサギ耳のHSモデルでは、コラーゲンの発現と全体的な瘢痕形成を減少させながら、瘢痕のコラーゲンベースのアーキテクチャを改善した。これらの知見に基づき、我々は、SIP1がSmadリン酸化を制御することでSmad2/3促進シグナル伝達を変化させ、線維芽細胞におけるα-SMAとコラーゲンのアップレギュレーションを抑制し、最終的にはHS形成を阻害する分子モジュレーターとして作用することを提案している。瘢痕組織におけるSIP1の含有量が低いことは、SIP1（およびその正の制御）が選択的HS薬物療法の有望なターゲットであることを示唆している。
The transforming growth factor (TGF)-β/Smad signal transduction pathway is closely associated with hypertrophic scar (HS) formation. Smad interacting protein 1 (SIP1) is a cytoplasmic protein that efficiently regulates Smad2-/3-dependent signaling within the TGF-β pathway. SIP1 influences collagen synthesis in the HS through a heretofore unknown mechanism. This study investigated the role of the SIP1-mediated TGF-β/Smad signaling pathway in extracellular matrix (ECM) protein production and hypertrophic scarring. SIP1 expression was markedly lower in HS vs. normal skin (NS) tissue, and α-smooth muscle actin (α-SMA) content and collagen I/III (Col I/III) synthesis were inversely correlated with SIP1 expression. Furthermore, SIP1 inhibited Smad2/3 phosphorylation in vitro, and improved the collagen-based architecture of the scar while reducing collagen expression and overall scar formation in a rabbit ear model of HS. Based on these findings, we propose that SIP1 acts as a molecular modulator capable of altering Smad2-/3-facilitated signaling through the control of Smad phosphorylation, thus inhibiting α-SMA and collagen upregulation in fibroblasts and, ultimately, HS formation. The low SIP1 content in scar tissue also suggests that SIP1 (and positive regulation thereof) is a prospective target for selective HS drug therapy.