葉酸のメトトレキサート誘発性上皮間葉系転移に対する抑制効果の検討（ジヒドロ葉酸還元酵素を中心に

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Drug Metab. Pharmacokinet..2019 Dec;34(6):396-399. S1347-4367(19)30093-X. doi: 10.1016/j.dmpk.2019.08.003.Epub 2019-08-16.

葉酸のメトトレキサート誘発性上皮間葉系転移に対する抑制効果の検討（ジヒドロ葉酸還元酵素を中心に

Investigation on inhibitory effect of folic acid on methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition focusing on dihydrofolate reductase.

Masashi Kawami
Natsuko Honda
Takuya Hara
Ryoko Yumoto
Mikihisa Takano

PMID: 31601464 DOI: 10.1016/j.dmpk.2019.08.003.

抄録

メトトレキサート（MTX）の使用は、肺線維症などの重篤な肺障害を引き起こす可能性がある。最近、我々は、肺線維症の誘因となる上皮間葉転換（EMT）がMTXによって誘導され、葉酸（FA）がA549細胞においてMTX誘導EMTを抑制することを明らかにした。本研究では、MTXの標的であるジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）が、FAを介したMTX誘発EMTの抑制に果たす役割を評価した。DHFR が産生する FA の代謝物であるテトラヒドロ葉酸（THF）の MTX 誘導 EMT マーカーである α-SMA の mRNA 発現増加に対する FA と THF の阻害効果を比較した。その結果、DHFRのFAとTHFのIC値はそれぞれ103.3μMと19.4μMであった。一方、DHFRをノックダウンしてもα-SMAのmRNA発現は変化しなかった。また、DHFRをノックダウンした細胞では、MTX誘発EMTに対するFAの抑制効果は抑制されていたが、THFの抑制効果は抑制されていなかった。これらの結果から、DHFRはMTX誘導EMTに直接寄与するのではなく、A549細胞におけるTHF産生を介してMTX誘導EMTの抑制に寄与している可能性が示唆された。

Use of methotrexate (MTX) can induce serious adverse lung reactions, such as pulmonary fibrosis. Recently, we demonstrated that the epithelial-mesenchymal transition (EMT), which triggers pulmonary fibrosis, was induced by MTX, and folic acid (FA) suppressed MTX-induced EMT in A549 cells. In this study, the role of dihydrofolate reductase (DHFR), a target of MTX, in FA-mediated inhibition of MTX-induced EMT was evaluated. The inhibitory effects of FA and tetrahydrofolate (THF), a metabolite of FA produced by DHFR, on MTX-induced increases in mRNA expression of α-SMA, an EMT marker, were compared. The IC values of FA and THF for DHFR were 103.3 and 19.4 μM, respectively. In contrast, DHFR knockdown did not alter the mRNA expression of α-SMA. Notably, the inhibitory effect of FA, but not THF, on MTX-induced EMT was blunted in DHFR knockdown cells. These results suggested that DHFR may not directly contribute to MTX-induced EMT, but may contribute to suppression of MTX-induced EMT via production of THF in A549 cells.