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胚性中皮由来の肝細胞の系統は、WT1によって抑制されたが休止状態にある不均一な瘢痕形成細胞が定義されている。
Embryonic mesothelial-derived hepatic lineage of quiescent and heterogenous scar-orchestrating cells defined but suppressed by WT1.
PMID: 31615982 PMCID: PMC6794268. DOI: 10.1038/s41467-019-12701-9.
抄録
活性化された肝細胞（aHSCs）は肝臓損傷時の瘢痕形成を担うが、中胚葉由来の休止期前駆体である。ここでは、発生から成体恒常性維持、線維化に至るまでの系統を追跡することで、器官形成と成体恒常性維持における形態変化を制御する転写因子WT1の発現によって、形態的にも転写的にも区別されないaHSCsのサブグループを定義した。損傷後にWT1を発現している造血幹細胞の2つの異なる集団があり、その両方が、控えめな成人前駆体の胚性中皮由来の転写様式を反映した転写シグナルを再び発現している。WT1を欠失させると、Wntシグナルのアップレギュレーションや、造血幹細胞におけるマトリックスの持続性に関わる遺伝子の調節が行われ、筋線維芽細胞への移行が促進されることで、損傷後の線維形成が促進される。中皮由来の血統は、中皮-間葉系への双方向の移行により、句読点のある表現型の可塑性を示している。また、WT1は、傷害によって誘導された造血幹細胞の逆説的な制御因子でありながら、瘢痕化を抑制する細胞であると定義されている。
Activated hepatic stellate cells (aHSCs) orchestrate scarring during liver injury, with putative quiescent precursor mesodermal derivation. Here we use lineage-tracing from development, through adult homoeostasis, to fibrosis, to define morphologically and transcriptionally discreet subpopulations of aHSCs by expression of WT1, a transcription factor controlling morphological transitions in organogenesis and adult homoeostasis. Two distinct populations of aHSCs express WT1 after injury, and both re-engage a transcriptional signature reflecting embryonic mesothelial origin of their discreet quiescent adult precursor. WT1-deletion enhances fibrogenesis after injury, through upregulated Wnt-signalling and modulation of genes central to matrix persistence in aHSCs, and augmentation of myofibroblastic transition. The mesothelial-derived lineage demonstrates punctuated phenotypic plasticity through bidirectional mesothelial-mesenchymal transitions. Our findings demonstrate functional heterogeneity of adult scar-orchestrating cells that can be whole-life traced back through specific quiescent adult precursors to differential origin in development, and define WT1 as a paradoxical regulator of aHSCs induced by injury but suppressing scarring.