SLC16A11における2型糖尿病関連コーディングバリアントの機能獲得の主張は、実験データによってサポートされていません

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Cell Rep.2019 10;29(3):778-780. S2211-1247(19)31198-2. doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.021.

SLC16A11における2型糖尿病関連コーディングバリアントの機能獲得の主張は、実験データによってサポートされていません

Gain-of-Function Claims for Type-2-Diabetes-Associated Coding Variants in SLC16A11 Are Not Supported by the Experimental Data.

Eitan Hoch
Jose C Florez
Eric S Lander
Suzanne B R Jacobs

PMID: 31618643 DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.021.

抄録

SLC16A11のヒト遺伝的変異は、2型糖尿病（T2D）リスクの増加と関連している。我々はこれまでに、T2Dリスクを有するコード化変異体と非コード化変異体を共遺伝させた場合、SLC16A11の発現と活性が破壊される2つの異なるメカニズムを同定しており、その結果、SLC16A11の機能低下が疾患に関連した影響の方向性として示唆されている。最近の出版物では、Zhao etal.(2019a)は、ヒトSLC16A11コーディングバリアントが機能の獲得をもたらすことを主張し、変異マウスSLC16A11の過剰発現後に観察された表現型の変化に彼らの結論を基づかせている。しかし、機能獲得活性を実証するために必要なデータは報告されていない。さらに、ヒトバリアントハプロタイプの不正確なモデル化や生理的に関連性のない発現条件など、彼らの実験システムにはいくつかの基本的な欠陥があり、ヒトの生理機能に対するT2Dリスクバリアントの影響についての結論を妨げている。このMatters Arising論文は、Zhao etal.(2019a)、Cell Reportsに掲載された。また、Zhao etal.(2019b)は、Cell Reportsの本号に掲載されています。

Human genetic variants in SLC16A11 are associated with increased risk of type 2 diabetes (T2D). We previously identified two distinct mechanisms through which co-inherited T2D-risk coding and non-coding variants disrupt SLC16A11 expression and activity, thus implicating reduced SLC16A11 function as the disease-relevant direction of effect. In a recent publication, Zhao et al. (2019a) argue that human SLC16A11 coding variants confer gain of function, basing their conclusions on phenotypic changes observed following overexpression of mutant murine Slc16a11. However, data necessary to demonstrate gain-of-function activity are not reported. Furthermore, several fundamental flaws in their experimental system-including inaccurate modeling of the human variant haplotype and expression conditions that are not physiologically relevant-prevent conclusions about T2D-risk variant effects on human physiology. This Matters Arising paper is in response to Zhao et al. (2019a), published in Cell Reports. See also the response by Zhao et al. (2019b) in this issue of Cell Reports.