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羽毛型TCF7L2はニコチン中毒と糖尿病を結びつける
Habenular TCF7L2 links nicotine addiction to diabetes.
PMID: 31619789 DOI: 10.1038/s41586-019-1653-x.
抄録
糖尿病は非喫煙者よりも喫煙者の方がはるかに多いが、その脆弱性の根底にあるメカニズムは不明である。ここでは、糖尿病関連遺伝子Tcf7l2がネズミの脳の内側手綱野（mHb）領域に高密度に発現しており、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を制御していることを示している。mHbにおけるTCF7L2シグナル伝達を阻害すると、マウスとラットでニコチン摂取量が増加する。ニコチンはmHbのTCF7L2依存性刺激により血糖値を上昇させる。ウイルス追跡実験により、mHbから膵臓へのポリシナプス接続が同定され、ニコチン摂取歴のある野生型ラットでは、グルカゴンとインスリンの循環レベルの上昇、および血糖恒常性の糖尿病様の調節障害が認められた。対照的に、突然変異体Tcf7l2ラットはニコチンのこれらの作用に抵抗性である。これらの知見は、TCF7L2がニコチンの中毒性と糖尿病促進作用を結びつける手綱・膵臓軸上でニコチンの刺激作用を調節していることを示唆している。
Diabetes is far more prevalent in smokers than non-smokers, but the underlying mechanisms of vulnerability are unknown. Here we show that the diabetes-associated gene Tcf7l2 is densely expressed in the medial habenula (mHb) region of the rodent brain, where it regulates the function of nicotinic acetylcholine receptors. Inhibition of TCF7L2 signalling in the mHb increases nicotine intake in mice and rats. Nicotine increases levels of blood glucose by TCF7L2-dependent stimulation of the mHb. Virus-tracing experiments identify a polysynaptic connection from the mHb to the pancreas, and wild-type rats with a history of nicotine consumption show increased circulating levels of glucagon and insulin, and diabetes-like dysregulation of blood glucose homeostasis. By contrast, mutant Tcf7l2 rats are resistant to these actions of nicotine. Our findings suggest that TCF7L2 regulates the stimulatory actions of nicotine on a habenula-pancreas axis that links the addictive properties of nicotine to its diabetes-promoting actions.