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HIV-1成熟化阻害剤GSK3532795のin vitroおよび臨床試験における耐性プロファイル
Resistance profile of the HIV-1 maturation inhibitor GSK3532795 in vitro and in a clinical study.
PMID: 31622432 PMCID: PMC6797179. DOI: 10.1371/journal.pone.0224076.
抄録
GSK3532795（旧：BMS955176）は、第2世代の成熟化阻害剤であり、HIV-1感染症を対象としたフェーズ2b試験で進行しました。GSK3532795に対する耐性の発現をin vitroで評価し、HIV-1感染者を対象とした第2a相プルーフ・オブ・コンセプト試験で得られた情報との相関性を検討しました。低濃度および高濃度のGSK3532795をin vitroで選択的に使用した結果，GSK3532795に対する感受性の低下は，カプシド/スペーサーペプチド1（SP1）接合部付近のアミノ酸に特異的にマップされた．A364VまたはV362Iの2つの重要な置換が選択され、後者はGSK3532795に対する感受性を低下させるために二次置換を必要とした。主に3種類の二次置換が観察されたが、いずれもGSK3532795に対する感受性を低下させるものではなかった。第一のタイプは、キャプシドのC末端ドメインと下流のSP1領域（（Gagナンバリング）R286K、A326T、T332S/N、I333V、V370A/Mを含む）にありました。2つ目は、V362Iで発生したウイルスプロテアーゼのR41G置換であった。第三は、サイクロフィリンＡ結合ドメイン内のキャピキシドＮ末端ドメインに見られた（Ｖ２１８Ａ／Ｍ、Ｈ２１９ＱおよびＧ２２１Ｅ）。H219Qは、ウイルスの複製能力を増加させ、成長の悪いウイルスの感受性を低下させた。第2a相試験では、これらの置換のサブセットもベースラインで観察され、一部はHIV-1感染者のGSK35323795治療後に選択された。
GSK3532795 (formerly BMS955176) is a second-generation maturation inhibitor (MI) that progressed through a Phase 2b study for treatment of HIV-1 infection. Resistance development to GSK3532795 was evaluated through in vitro methods and was correlated with information obtained in a Phase 2a proof-of-concept study in HIV-1 infected participants. Both low and high concentrations of GSK3532795 were used for selections in vitro, and reduced susceptibility to GSK3532795 mapped specifically to amino acids near the capsid/ spacer peptide 1 (SP1) junction, the cleavage of which is blocked by MIs. Two key substitutions, A364V or V362I, were selected, the latter requiring secondary substitutions to reduce susceptibility to GSK3532795. Three main types of secondary substitutions were observed, none of which reduced GSK3532795 susceptibility in isolation. The first type was in the capsid C-terminal domain and downstream SP1 region (including (Gag numbering) R286K, A326T, T332S/N, I333V and V370A/M). The second, was an R41G substitution in viral protease that occurred with V362I. The third was seen in the capsid N-terminal domain, within the cyclophilin A binding domain (V218A/M, H219Q and G221E). H219Q increased viral replication capacity and reduced susceptibility of poorly growing viruses. In the Phase 2a study, a subset of these substitutions was also observed at baseline and some were selected following GSK35323795 treatment in HIV-1-infected participants.