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脳内浸透型のPQR620 mTORとPQR530 PI3K/mTOR阻害剤はHDの細胞モデルにおけるハンチントン病レベルを低下させる
Brain-penetrant PQR620 mTOR and PQR530 PI3K/mTOR inhibitor reduce huntingtin levels in cell models of HD.
PMID: 31622602 DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.107812.
抄録
ハンチントン病（HD）の病理学的特徴の一つは、病気の原因となる変異型ハンチンスチン（mHTT）の蓄積であり、これは様々な細胞機能の障害を引き起こし、最終的には細胞死をもたらします。例えば、ラパマイシン（mTOR）シグナル伝達の阻害によるオートファジーの誘導は、HTTレベルおよび凝集体を減少させることが示されている。ラパマイシンのようなラパログがmTOR複合体1（TORC1）をアロステリックに阻害する一方で、ATP競合的なmTOR阻害剤はTORC1およびTORC2の活性を抑制し、オートファジーを誘導し、タンパク質レベルおよび凝集体を減少させることにおいて、ラパログよりも効率的であることが示されている。第一世代の触媒的mTOR阻害剤の血液脳関門を通過する能力はこれまでのところ限られており、そのため脳内での十分なターゲットカバレッジに達することができなかった。mTORC1/2阻害剤PQR620、およびデュアルパンホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）とmTORC1/2キナーゼ阻害剤PQR530の2つの新規な脳内浸透性化合物を、オートファジーを誘導し、mHTTレベルを低下させる可能性を評価することで評価しました。この目的のために、STHdh細胞、HEK293T細胞およびマウス脳内のオートファジーマーカーおよび定義されたmTORターゲットの発現レベルを解析した。その結果、両化合物はマウスの脳内だけでなく、細胞モデルにおいてもmTORシグナル伝達を強力に阻害した。また、両化合物を投与することにより、凝集体の減少や可溶性mHTTの減少が確認されました。これらの第二世代のmTORC1/2およびPI3K/mTOR阻害剤は、もともとがん治療のために開発されたものであり、HDの細胞モデルにおいて脳への浸透性と有効性を示しており、HDのさらなる研究の候補分子となっています。
One of the pathological hallmarks of Huntington disease (HD) is accumulation of the disease-causing mutant huntingtin (mHTT), which leads to the disruption of a variety of cellular functions, ultimately resulting in cell death. Induction of autophagy, for example by the inhibition of mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling, has been shown to reduce HTT levels and aggregates. While rapalogs like rapamycin allosterically inhibit the mTOR complex 1 (TORC1), ATP-competitive mTOR inhibitors suppress activities of TORC1 and TORC2 and have been shown to be more efficient in inducing autophagy and reducing protein levels and aggregates than rapalogs. The ability to cross the blood-brain barrier of first generation catalytic mTOR inhibitors has so far been limited, and therefore sufficient target coverage in the brain could not be reached. Two novel, brain penetrant compounds - the mTORC1/2 inhibitor PQR620, and the dual pan-phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and mTORC1/2 kinase inhibitor PQR530 - were evaluated by assessing their potential to induce autophagy and reducing mHTT levels. For this purpose, expression levels of autophagic markers and well-defined mTOR targets were analyzed in STHdh cells and HEK293T cells and in mouse brains. Both compounds potently inhibited mTOR signaling in cell models as well as in mouse brain. As proof of principle, reduction of aggregates and levels of soluble mHTT were demonstrated upon treatment with both compounds. Originally developed for cancer treatment, these second generation mTORC1/2 and PI3K/mTOR inhibitors show brain penetrance and efficacy in cell models of HD, making them candidate molecules for further investigations in HD.
Copyright © 2019. Published by Elsevier Ltd.