ババオダンは、ラットのアンモニア濃度を低下させ、炎症を緩和することで、肝性脳症を治療します

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J Ethnopharmacol.2020 Mar;249:112301. S0378-8741(19)32826-0. doi: 10.1016/j.jep.2019.112301.Epub 2019-10-14.

ババオダンは、ラットのアンモニア濃度を低下させ、炎症を緩和することで、肝性脳症を治療します

BabaoDan cures hepatic encephalopathy by decreasing ammonia levels and alleviating inflammation in rats.

Lu Lu
Chao Wu
Bing-Jie Lu
Dong Xie
Zheng Wang
Nisma Lena Bahaji Azami
Yong-Tong An
Hui-Jun Wang
Guan Ye
Ming-Yu Sun

PMID: 31622746 DOI: 10.1016/j.jep.2019.112301.

抄録

文化人類学的関連性:

BabaoDan（BBD）は、黄疸を排除し、感染性ウイルス性肝炎を治療するために中医学のクリニックで頻繁に使用される有名な中国の伝統的な数式です。本稿では、ラットの肝硬変（CHE）と急性肝不全（AHE）後の肝性脳症に対するBBDの予防効果と治療効果を評価し、その可能性のある作用機序を説明します。

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE: BabaoDan (BBD) is a famous traditional Chinese formula frequently used in TCM clinics to eliminate jaundice and treat infectious viral hepatitis. This paper assesses BBD's preventive and therapeutic effects on hepatic encephalopathy after liver cirrhosis (CHE) and acute liver failure (AHE) in rats and explains its possible mechanism of action.

方法:

四塩化炭素(CCl4)を週2回、合計9週間投与した後、チオアセトアミド(TAA)を投与して肝性脳症を誘発させた。AHEラットモデルでは、1日1回、合計3日間、TAAを注射することにより、肝性脳症を誘導した。CHEラットモデルでは、6週目の終わりにBBDを1日1回、実験終了まで投与した。AHEラットモデルでは、TAA注射の3日前に1日1回BBDを実験終了まで投与した。BBDの脳機能障害、肝障害、病理、線維化に対する予防効果、治療効果をin vivoで評価した。炎症性因子および骨髄分化因子88/トール様受容体4/核因子κB（TLR4/MyD88/NK-κB）経路の調節におけるBBDの役割をin vivoで肝臓および脳の両方で検出した。ラット骨髄由来マクロファージ(BMDMs)はリポ多糖(LPS)により活性化され、炎症因子やNK-κB経路の制御におけるBBDの役割がin vitroで検出されました。

METHODS: CHE rat model was established by injection of carbon tetrachloride (CCl4) twice a week for a total of 9 weeks and then by injection of thioacetamide (TAA) to induce hepatic encephalopathy. AHE rat model was established by injection of TAA once a day for a total of 3 days. In CHE rat model, BBD was gavaged once a day at the end of the 6th week until the experiment ended. In AHE rat model,BBD was gavaged once a day 3 days before TAA injection until the experiment ended. The preventive and therapeutic effects of BBD on brain dysfunction, as well as liver injury, pathology and fibrosis were evaluated in vivo. The role of BBD in the regulation of inflammatory factors and myeloid differentiation factor 88/Toll-like receptor 4/nuclear factor kappa-B (TLR4/MyD88/NK-κ B) pathway was detected in both liver and brain in vivo. The rat bone marrow derived macrophages (BMDMs) were activated by Lipopolysaccharide (LPS), and the role of BBD in the regulation of inflammatory factors and NK-κ B pathway were detected in vitro.

結果:

CHEラットモデルで。BBDはラットの総距離と活動率を有意に向上させました。また、BBDは対照群と比較してラットの学習・記憶能力を向上させました。また、BBDはアンモニア濃度を効果的に低下させ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、総ビリルビン（TBil）、総胆汁酸（TBA）の濃度を有意に低下させ、総タンパク質（TP）、アルブミン（Alb）の濃度を改善しました。肝臓では、BBDは腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキニ-6（IL-6）、TLR4、MyD88、NF-κBの遺伝子発現を抑制するだけでなく、TLR4、MyD88、NK-κB、TNF-αのタンパク質発現も抑制しました。脳内では、BBDは、iNOS、IL-6、TNF-α、TLR-4、MyD88、NF-κBの遺伝子発現を阻害するとともに、TLR4、MyD88、P65 TNF-α、イオン化カルシウム結合アダプター分子1(Iba-1)のタンパク質発現を阻害した。また、BBDは血中のNOとTNF-αを減少させました。

RESULTS: In CHE rat model: BBD significantly improved the total distance as well as the activity rate of rats. BBD also improved the learning and memory abilities of rats compared with the control group. In addition, BBD effectively decreased ammonia levels and significantly decreased the levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST), total bilirubin (TBil) and total bile acid (TBA), as well as improved the levels of total protein (TP) and albumin (Alb). In the liver, BBD not only inhibited the gene expressions of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukini-6 (IL-6), TLR4, MyD88, and NF-κ B but also inhibited the protein expressions of TLR4, MyD88, NK-κ B and TNF-α. In the brain, BBD inhibited the gene expressions of iNOS, IL-6, TNF-α, TLR-4, MyD88, and NF-κ B, as well as inhibited the protein expressions of TLR4, MyD88, P65 TNF-α and ionized calcium binding adapter molecule 1 (Iba-1). BBD also decreased NO and TNF-α in the blood.

IN AHE RAT MODEL:

BBDは神経学的スコア、血中アンモニア濃度、iNOS、TNF-α、IL-1βの脳内炎症性遺伝子発現を改善しました。また、BBDはALT、TBil、TBA、TP、ALBなどの肝機能バイオマーカー、TNF-α、IL-1β、IL-6、Bax、Bcl-2、カスパーゼ-9、カスパーゼ-3、NF-κBなどの炎症性・アポトーシス遺伝子の発現を改善しました。また、BBDはTNF-α、IL-1 β、IL-6の遺伝子発現を抑制し、P65のリン酸化を抑制した。

IN AHE RAT MODEL: BBD improved neurological scores, blood ammonia levels and the brain inflammatory gene expressions of iNOS, TNF-α and IL-1β. BBD also improved liver function biomarkers such as ALT, TBil, TBA, TP, ALB and inflammatory and apoptotic gene expressions of TNF-α, IL-1β, IL-6, Bax, Bcl-2, caspase-9, caspase-3 and NF-κ B. In LPS-activated rat BMDMs, BBD decreased NO and TNF-α production in BMDM culture supernatant. In addition, BBD inhibited the gene expressions of TNF-α, IL-1 β and IL-6 as well as the phosphorylation of P65.

結論:

BBDは、慢性および急性肝疾患に由来する肝性脳症（HE）を予防し、治療することができます。BBDは高アンモニア血症だけでなく、全身的な炎症や神経学的な炎症も抑えることができます。炎症は、HEを治療するためのBBDの重要なターゲットである可能性が高い。BBDの抗炎症的役割は、TLR4/MyD88/NF-κB経路の制御にあるかもしれません。

CONCLUSION: BBD can prevent and cure hepatic encephalopathy (HE) derived from both chronic and acute liver diseases. BBD can reduce hyperammonemia as well as the systematic and neurological inflammation. Inflammation is likely an important target of BBD to treat HE. The anti-inflammatory role of BBD may lie in its regulation of the TLR4/MyD88/NF-κ B pathways.