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12N-置換マトリノール誘導体は肝細胞のステラート細胞におけるインテグリン/FAK/PI3K/Akt経路の抑制を介して線維性遺伝子の発現を抑制した
12N-Substituted Matrinol Derivatives Inhibited the Expression of Fibrogenic Genes via Repressing Integrin/FAK/PI3K/Akt Pathway in Hepatic Stellate Cells.
PMID: 31627430 PMCID: PMC6832694. DOI: 10.3390/molecules24203748.
抄録
新規な12N置換マトリノール誘導体20種を合成し、ヒト肝性ステラートLX-2細胞におけるコラーゲンα1(I) (COL1A1)プロモーターに対する阻害効果を評価した。構造活性相関(SAR)の結果、12N-ベンゼンアミノアシルメチル置換を導入することで活性が大幅に向上することが明らかになった。化合物8aはCOL1A1に対して最も高い阻害力を示し、COL1A1に対する阻害活性はmRNAレベルとタンパク質レベルの両方で確認された。また、α平滑筋アクチン（α-SMA）、フィブロネクチン、トランスフォーミング成長因子β1（TGFβ1）の発現を効果的に阻害しており、線維性遺伝子の発現を広範囲に阻害する効果があることが示唆された。第一のメカニズム研究では、インテグリン/FAK/PI3K/Aktシグナル伝達経路を介して作用する可能性が示唆されました。この結果は、さらなる構造最適化のための強力な情報を提供し、化合物8aは、さらなる研究のための新規抗線維性リード化合物として選択されました。
Twenty new 12N-substituted matrinol derivatives were synthesized and evaluated for their inhibitory effects on collagen α1 (I) (COL1A1) promotor in human hepatic stellate LX-2 cells. The structure-activity relationship (SAR) revealed that introducing a 12N-benzeneaminoacylmethyl substitution might significantly enhance the activity. Compound 8a exhibited the highest inhibitory potency against COL1A1, and its inhibition activity against COL1A1 was further confirmed on both the mRNA and protein levels. It also effectively inhibited the expression of α smooth muscle actin (α-SMA), fibronectin and transforming growth factor β1 (TGFβ1), indicating an extensive inhibitory effect on the expression of fibrogenic genes. The primary mechanism study indicated that it might take action via the Integrin/FAK/PI3K/Akt signaling pathway. The results provided powerful information for further structure optimization, and compound 8a was selected as a novel anti-fibrogenic lead for further investigation.