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トリスソミー21は、インターフェロン受容体の投与量の増加を介してキヌレニン経路を活性化する
Trisomy 21 activates the kynurenine pathway via increased dosage of interferon receptors.
PMID: 31628327 PMCID: PMC6800452. DOI: 10.1038/s41467-019-12739-9.
抄録
トリソミー 21（T21）はダウン症候群（DS）の原因となり、不明確なメカニズムにより免疫および神経機能に影響を及ぼす。ここでは、血漿と脳脊髄液の大規模メタボロミクス研究を報告する。その結果、DS患者では免疫抑制作用と神経毒性を有するトリプトファン異化体であるキヌレニンとキノリン酸のレベルがそれぞれ上昇していることが、独立したコホートで明らかになった。DS患者の免疫細胞は、キヌレニン経路（KP）の律速酵素であり、既知のインターフェロン（IFN）刺激遺伝子であるIDO1を過剰発現している。さらに、IFN誘導性サイトカインのレベルはKPの制御障害と正の相関を示した。代謝トレースアッセイを用いて、21番染色体上にコードされたIFN受容体の過剰発現がIFN刺激の増強に寄与し、それによってT21を有する細胞においてIDO1の過剰発現とキヌレニンの過剰産生を引き起こすことを示す。最後に、IFN受容体の三倍体を持つDSのマウスモデルでは、KPの制御異常が認められた。以上の結果から、T21がDSの免疫抑制と神経毒性を引き起こすメカニズムが明らかになった。
Trisomy 21 (T21) causes Down syndrome (DS), affecting immune and neurological function by ill-defined mechanisms. Here we report a large metabolomics study of plasma and cerebrospinal fluid, showing in independent cohorts that people with DS produce elevated levels of kynurenine and quinolinic acid, two tryptophan catabolites with potent immunosuppressive and neurotoxic properties, respectively. Immune cells of people with DS overexpress IDO1, the rate-limiting enzyme in the kynurenine pathway (KP) and a known interferon (IFN)-stimulated gene. Furthermore, the levels of IFN-inducible cytokines positively correlate with KP dysregulation. Using metabolic tracing assays, we show that overexpression of IFN receptors encoded on chromosome 21 contribute to enhanced IFN stimulation, thereby causing IDO1 overexpression and kynurenine overproduction in cells with T21. Finally, a mouse model of DS carrying triplication of IFN receptors exhibits KP dysregulation. Together, our results reveal a mechanism by which T21 could drive immunosuppression and neurotoxicity in DS.