尿毒症腹膜透析ラットにおける腹膜血管透過性および腹膜輸送機能に対するCOMP-angiopoietin-1の保護効果

Protective effect of COMP-angiopoietin-1 on peritoneal vascular permeability and peritoneal transport function in uremic peritoneal dialysis rats.

• Yuanyuan Shi
• Yifan Xiong
• Yutian Lei
• Zhenyuan Li
• Hao Yan
• Jiangzi Yuan
• Feng Ding
• Wei Fang

抄録

アンジオポエチン-1（Ang-1）/Tie-2シグナル伝達経路は，血管の安定化と透過性の維持に重要な役割を果たしている．本研究では、尿毒症腹膜透析（PD）モデルにおいて、設計されたAng-1バリアント（COMP-Ang-1）の腹膜血管透過性および腹膜輸送機能に対する保護効果を評価した。尿毒症ラットは、偽コントロールと比較して、周皮細胞の被覆率が低下し、内皮接合部の発現が低下していることが特徴であった。尿毒症ラットのFITC-BSAおよびFITC-デキストランに対する腹膜血管系の透過性も偽対照ラットよりも高かった。このような変化は、グルコースベースの腹膜透析液（PDF）に4週間曝露した後の尿毒症+PDラットでより顕著であった。腹膜Ang-1タンパク質発現およびTie-2リン酸化は、尿毒症ラットでは対照ラットに比べて有意に低下し、尿毒症+PDラットではさらに有意に低下した。COMP-Ang-1投与後、Tie-2受容体のリン酸化は有意に増加した。また、COMP-Ang-1の投与は、PD治療中に誘発された腹膜血管系からのFITC-BSAおよびFITC-デキストランの漏出を抑制し、腹膜組織レベルの炎症性接着分子およびサイトカインの減少、D/Pの減少、限外濾過の増加を伴っていた。これらの知見は、COMP-Ang-1がグルコースベースのPDF誘発性腹膜血管透過性および炎症に対する保護効果を発揮する可能性を示唆しており、少なくとも一部では、腹膜細胞の被覆率および内皮ジャンクションタンパク質の発現を高めることで、腹膜輸送機能を有意に改善することを示唆している。

The angiopoietin-1 (Ang-1)/Tie-2 signaling pathway plays a crucial role in the maintenance of vascular stabilization and permeability. In this study, we evaluated the protective effect of a designed Ang-1 variant (COMP-Ang-1) on peritoneal vascular permeability and peritoneal transport function in a uremic peritoneal dialysis (PD) model. Compared to the sham controls, uremic rats were characterized by decreased pericyte coverage and downregulated endothelial junction expression. The permeability of the peritoneal vasculature to FITC-BSA and FITC-dextran in uremic rats was also higher than that in the sham controls, as well as increased levels of proinflammatory adhesion molecules and cytokines, increased D/P and decreased ultrafiltration. Such changes were more marked in uremia+PD rats after exposure to glucose-based peritoneal dialysis fluid (PDF) for 4 weeks. Peritoneal Ang-1 protein expression and Tie-2 phosphorylation were significantly lower in uremic rats than in control rats and were further significantly reduced in uremia+PD rats. After COMP-Ang-1 administration, phosphorylation of the Tie-2 receptor was significantly increased. Treatment with COMP-Ang-1 also significantly enhanced pericyte coverage, upregulated endothelial junction protein expression and inhibited leakage of FITC-BSA and FITC-dextran from the peritoneal vasculature induced during PD therapy; these changes were accompanied by reduced peritoneal tissue levels of proinflammatory adhesion molecules and cytokines, decreased D/P and increased ultrafiltration. These findings suggest that COMP-Ang-1 may exert a protective effect against glucose-based PDF-induced peritoneal vascular permeability and inflammation, at least in part, by enhancing pericyte coverage and endothelial junction protein expression, which subsequently significantly improves peritoneal transport function.

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