LiverTox.薬剤性肝障害の臨床および研究情報

LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury

抄録

選択的ヒスタミン2型受容体拮抗薬・遮断薬（H2ブロッカー）は、十二指腸潰瘍や胃潰瘍、胃食道逆流症、一般的な胸やけなどの酸敗性疾患の治療に広く使用されています。現在使用されている4種類のH2ブロッカーは、市販薬と同様に処方箋で入手可能であり、医薬品の中で最も広く使用されている薬の一つである。H2受容体拮抗薬は忍容性が高いが、まれに臨床的に明らかな肝障害を起こすことがあるとされている。H2受容体拮抗薬は、胃頭頂細胞の基底側（腋窩）表面にあるヒスタミン2型受容体に結合することで作用し、胃酸の産生と分泌の経路を阻害します。H2ブロッカーの選択性は、アレルギー反応の治療に使用される典型的な抗ヒスタミン薬によってブロックされ、胃酸産生にほとんど影響を及ぼさないヒスタミン1型受容体にはほとんど影響を及ぼさないため、重要な意味を持つ。選択的H2ブロッカーは、プロトンポンプ阻害薬（酸分泌の一般的な、最終段階をブロックする）よりも酸産生を抑制する力が弱いが、それにもかかわらず、24時間胃酸分泌を約70％抑制する。H2ブロッカーの効果は、消化性潰瘍の治癒に重要な基底性および夜行性の酸分泌に大きく関わっている。選択的H2ブロッカーは、1990年代初頭にサー・ジェームズ・ブラックによって最初に開発され、その後、臨床用の選択的受容体拮抗薬（H2ブロッカーだけでなくβブロッカーも含む）の開発でノーベル賞を受賞しました。米国で使用が承認された最初のH2ブロッカーはシメチジン（1977年）で、その後ラニチジン（1983年）、ファモチジン（1986年）、ニザチジン（1988年）が続いた。これら4つの薬剤はすべて、処方箋で入手できるほか、市販の経口製剤としても入手可能である。シメチジン、ラニチジンおよびファモチジンについては、静脈内投与および筋肉内投与が可能である。米国で入手可能な4種類のH2受容体遮断薬は、活性、副作用、および臨床適応のスペクトルが類似しています。これらの薬は非常に忍容性が高く、消化性潰瘍疾患、胸やけ、食道炎、およびその他の軽度の上部消化管症状の治療に多くの一般人口によって使用されている。効能は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道逆流症の治療、ストレス性潰瘍の予防です。副作用はまれで、通常は軽度で、下痢、便秘、疲労、眠気、頭痛、筋肉痛などがあります。H2受容体拮抗薬は、肝臓でチトクロームP450系で代謝されます。4剤の中でもシメチジンはP450系（CYP 1A2、2C9、2D6）を強力に阻害する点で特徴的であり、重大な薬物相互作用をもたらす可能性がある。4種類のH2受容体遮断薬はすべて、臨床的に明らかな急性肝障害のまれな症例に関与しています。ほとんどの症例はラニチジンとシメチジンに関連していますが、これら2つの薬剤も最も一般的に使用されています。臨床的に使用されている4種類のH2受容体遮断薬については、それぞれの後に参考文献を付けて個別に論じている。

The selective histamine type 2 receptor antagonists/blockers (H2 blockers) are widely used in the treatment of acid-peptic disease, including duodenal and gastric ulcers, gastroesophageal reflux disease and common heartburn. The four H2 blockers in current use are available by prescription as well as over-the-counter, and are some of the most widely used drugs in medicine. The H2 blockers are very well tolerated, but have been linked to rare instances of clinically apparent liver injury. The H2 receptor blockers act by binding to histamine type 2 receptors on the basolateral (antiluminal) surface of gastric parietal cells, interfering with pathways of gastric acid production and secretion. The selectivity of H2 blockers is of key importance, as they have little or no effect on the histamine type 1 receptors, which are blocked by typical antihistamines that are used to treat allergic reactions and have little effect on gastric acid production. The selective H2 blockers are less potent in inhibiting acid production than the proton pump inhibitors (which block the common, final step in acid secretion) but, nevertheless, suppress 24 hour gastric acid secretion by about 70%. The effect of H2 blockers is largely on basal and nocturnal acid secretion, which is important in peptic ulcer healing. The selective H2 blockers were first developed in the early 1990s by Sir James Black, who subsequently received the Nobel Prize for his work developing selective receptor antagonists for clinical use (including the beta blockers as well as the H2 blockers). The initial H2 blocker approved for use in the United States was cimetidine (1977), which was followed by ranitidine (1983), famotidine (1986), and nizatidine (1988). All four of these agents are available by prescription and as over-the-counter oral formulations. Intravenous and intramuscular forms are available for cimetidine, ranitidine and famotidine. The four H2 receptor blockers available in the United States have similar spectra of activity, side effects and clinical indications. These medications are extremely well tolerated and are used by a high proportion of the general population to treat peptic ulcer disease, heartburn, esophagitis, and miscellaneous minor upper gastrointestinal symptoms. Their listed indications are for treatment of gastric and duodenal ulcer and esophageal reflux disease, and to prevent stress ulcers. Side effects are uncommon, usually minor and include diarrhea, constipation, fatigue, drowsiness, headache and muscle aches. The H2 receptor blockers are metabolized in the liver by the cytochrome P450 system. Among the four agents, cimetidine is distinctive in its potent inhibition of the P450 system (CYP 1A2, 2C9 and 2D6), which can result in significant drug interactions. All four H2 receptor blockers have been implicated in rare cases of clinically apparent, acute liver injury. The most cases have been linked to ranitidine and cimetidine, but these two agents are also the most commonly used. The four H2 receptor blockers in clinical use are discussed separately, with references given after each.