NOX2とミトコンドリア由来の活性酸素によるカタラーゼS-グルタチオン化はマウスとヒト好中球の生存に悪影響を及ぼす

Catalase S-Glutathionylation by NOX2 and Mitochondrial-Derived ROS Adversely Affects Mice and Human Neutrophil Survival.

• Sheela Nagarkoti
• Megha Dubey
• Samreen Sadaf
• Deepika Awasthi
• Tulika Chandra
• Kumaravelu Jagavelu
• Sachin Kumar
• Madhu Dikshit

抄録

好中球の生存と炎症状態における酸化ストレスは、組織損傷と関連している。本研究では、過酸化水素分解を触媒する酵素であるカタラーゼが好中球の生存/死に果たす役割について、あまり理解されていなかったことを明らかにした。その結果、PMA、NO、ザイモサン活性化好中球のS-グルタチオン化に伴うカタラーゼ活性の阻害、あるいはカタラーゼ阻害剤の投与により好中球が死滅することが明らかになった。逆に、TCEPによる還元環境の導入はカタラーゼ活性を回復させ、好中球の生存率を有意に向上させた。さらに、NOX-2活性化による活性酸素の増加やアンチマイシンAによるミトコンドリア活性の誘導は、カタラーゼS-グルタチオン化と細胞死を誘導し、好中球サイトソリックファクター1（NCF-1-/-）細胞では抑制されたか、ミトコンドリア活性酸素スカベンジャーであるMitoTEMPOにより抑制されたことから、カタラーゼS-グルタチオン化/活性阻害と好中球生存率の低下との相関が示唆された。全体として、NOX2活性化/ミトコンドリア機能不全の亢進は、HOの蓄積、カタラーゼのS-グルタチオン化、およびその酵素活性の低下により、ヒトおよびマウスの好中球の生存率を低下させることにつながった。本研究では、酸化ストレス下で好中球の生存率が低下すると、カタラーゼ活性が低下することを明らかにした。

Neutrophil survival and oxidative stress during inflammatory conditions are linked to tissue damage. The present study explores less understood role of catalase, the enzyme catalysing hydrogen peroxide decomposition, in neutrophil survival/death. Importantly, inhibition of catalase activity following S-glutathionylation in the PMA, NO, or zymosan-activated neutrophils or treatment with catalase inhibitor led to neutrophil death. On the contrary, introducing reducing environment by TCEP rescued catalase activity and significantly improved neutrophil survival. Furthermore, augmentation in ROS generation by NOX-2 activation or induction of mitochondrial ROS by Antimycin-A induced catalase S-glutathionylation and cell death, which was prevented in the neutrophil cytosolic factor1 (NCF-1-/-) cells or was rescued by MitoTEMPO, a mitochondrial ROS scavenger, thus, suggesting a correlation between catalase S-glutathionylation/activity inhibition and reduced neutrophil survival. Altogether, enhanced NOX2 activation/mitochondrial dysfunction led to reduced survival of human and mice neutrophils, due to HO accumulation, S-glutathionylation of catalase, and reduction in its enzymatic activity. The present study thus demonstrated mitigation of catalase activity under oxidative stress-impacted neutrophil survival.