Dahlラットの塩分高血圧には腎β-アドレナリン-WNK4-NCC経路が重要か？

Is renal ß-adrenergic-WNK4-NCC pathway important in salt hypertension of Dahl rats?

• J Zicha
• S Hojná
• Z Vaňourková
• L Kopkan
• I Vaněčková

抄録

2011 年に藤田らは、β-アドレナリン刺激によりセリン/スレオニンプロテインキナーゼ WNK4 の転写が低下し、Na-Cl コトランスポーター（NCC）が活性化され、塩分過敏症や塩分高血圧症の発症に関与することを提唱した。本研究の目的は、高い交感神経緊張と異常な腎ナトリウム処理を特徴とするDahlラットの塩分高血圧についても上記仮説が有効であるかどうかを検討することであった。8週齢の雄の塩感受性(SS/Jr)と塩耐性(SR/Jr)のDahlラットに低塩食(LS, 0.4 % NaCl)または高塩食(HS, 4 % NaCl)を6週間与えた。どちらかの食事の動物の半分は、非選択的な ß ブロッカープロプラノロール（100 mg/kg/日）で慢性的に扱われた。実験終了時には、ハイドロクロロチアジド注射（HCTZ, 10 mg/kg i.p.）の前後で利尿とナトリウム排泄を測定した。さらに、血圧（BP）、心拍数（HR）、交感神経（ペントリニウム5mg/kg i.v.）およびNO依存性（L-NAME 30mg/kg i.v.）のBP成分を測定した。慢性的なHS給餌はSS/Jrラットでは交感神経興奮を介してBPを増加させたが、SR/Jrラットでは増加しなかった。プロプラノロールを併用してもいずれの実験群でもBPは低下しなかった。低塩摂取HCTZの条件の下では、SS/Jrラットではなく、SR/Jrで利尿、自然排尿とフラクショナルナトリウム排泄を増加させた。HCTZの効果はHS食を与えられたSS/Jrラットで観察されなかったのに対し、HS食の給餌は、SR/JrラットのHCTへの腎反応を減衰させた。また，プロプラノロールの投与は，どの実験群においても利尿や自然排尿に影響を与えなかった。結論として、今回のデータは、Dahl ラットにおける塩分高血圧の発症・維持における腎 ß-アドレナリン-WNK4-NCC 経路の本質的な重要性についての考えを支持するものではない。

In 2011 Fujita and coworkers proposed that ß-adrenergic stimulation causes decreased serine/threonine-protein kinase WNK4 transcription leading to the activation of Na-Cl cotransporter (NCC) which participates in salt sensitivity and salt hypertension development in rodents. The aim of our study was to investigate whether the above hypothesis is also valid for salt hypertension of Dahl rats, which are characterized by high sympathetic tone and abnormal renal sodium handling. Male 8-week-old salt-sensitive (SS/Jr) and salt-resistant (SR/Jr) Dahl rats were fed either low-salt diet (LS, 0.4 % NaCl) or high-salt diet (HS, 4 % NaCl) for 6 weeks. Half of the animals on either diet were chronically treated with non-selective ß-blocker propranolol (100 mg/kg/day). At the end of the experiment diuresis and sodium excretion were measured prior and after hydrochlorothiazide injection (HCTZ, 10 mg/kg i.p.). Furthermore, blood pressure (BP), heart rate (HR), sympathetic (pentolinium 5 mg/kg i.v.) and NO-dependent (L-NAME 30 mg/kg i.v.) BP components were determined. Chronic HS diet feeding increased BP through sympathoexcitation in SS/Jr but not in SR/Jr rats. Concomitant propranolol treatment did not lower BP in either experimental group. Under the conditions of low salt intake HCTZ increased diuresis, natriuresis and fractional sodium excretion in SR/Jr but not in SS/Jr rats. HS diet feeding attenuated renal response to HCT in SR/Jr rats, whereas no HCTZ effect was observed in SS/Jr rats fed HS diet. Propranolol treatment did not modify diuresis or natriuresis in any experimental group. In conclusions, our present data do not support the idea on the essential importance of renal ß-adrenergic-WNK4-NCC pathway in pathogenesis and/or maintenance of salt hypertension in Dahl rats.