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薬物代謝のためのデュアルシステムプラットフォームナルブヒネをモデル化合物とする
A dual system platform for drug metabolism: Nalbuphine as a model compound.
PMID: 31648049 DOI: 10.1016/j.ejps.2019.105093.
抄録
反応表現型解析は、薬物代謝を特徴づけるために一般的に用いられる手法である。これは、個々の酵素の代謝分画を測定することで、薬物の代謝経路や比率を決定する方法である。しかし、現在発表されている結果では、第二相代謝は考慮されておらず、チトクロームP450s（CYPs）に焦点を当てています。そこで、主にCYPとUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）を介して肝臓で代謝されるモルヒナン系鎮痛薬ナルブピンをモデル薬として選定し、その代謝経路を網羅的に解明するための二相プラットフォームを確立しました。酵素動態は、8種の一般的な組換え(r)CYP、10種のUGT、およびプールされたヒト肝ミクロソームを用いて研究されました。各アイソザイムによって代謝されたナルブヒネの全体的な割合を、親薬枯渇を決定することによって評価した。最後に、in vitro-in vivoでの相関関係を動物実験で検証した。特異的なUGT2B7阻害剤であるフルコナゾールをラットに経口投与し、ナルブヒネおよびナルブヒネ代謝物に対する薬物動態学的効果を決定した。ナルブヒネの75％及び25％は、それぞれUGT及びCYPにより代謝された。UGT2B7、UGT1A3、およびUGT1A9は、ナルブヒネのグルクロニド化に主に関与していた；UGT2B7のみがナルブヒネ-6-グルクロニドを産生した。CYP2C9およびCYP2C19は、3'-ヒドロキシルナルブピンおよび4'-ヒドロキシルナルブピンを産生する2つのCYPアイソザイムであった。生体内では、ナルブピンの最大血清濃度（C）および曲線下面積（AUC）は、フルコナゾールの併用投与により、それぞれ12.4倍および13.2倍に増加した。本研究では、薬物代謝のためのデュアルシステムプラットフォームを確立することに成功し、ナルブヒネの完全な代謝スキームを生成するために使用されました。このプラットフォームはin vivoでの評価でも確認されており、多系統の代謝を行う薬物の研究に利用することが可能である。
Reaction phenotyping is a method commonly used for characterizing drug metabolism. It determines the drug metabolic pathways and ratios by measuring the metabolized fractions of individual enzymes. However, currently published results have focused on cytochrome P450s (CYPs), while not considering phase II metabolism. Therefore, the morphinan analgesic, nalbuphine, primarily metabolized in the liver via CYPs and UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), was selected as a model drug to establish a dual-phase platform to elucidate its comprehensive metabolic pathway. Enzyme kinetics was studied using 8 common recombinant (r)CYPs, 10 rUGTs, and pooled human liver microsomes. The overall fraction of nalbuphine metabolized by each isozyme was evaluated by determining parent drug depletion. Finally, in vitro-in vivo correlation was validated in animal studies. Fluconazole, a specific UGT2B7 inhibitor, was administered orally to rats to determine the pharmacokinetic effects on nalbuphine and nalbuphine metabolites. Seventy-five percent and 25% of nalbuphine was metabolized by UGTs and CYPs, respectively. UGT2B7, UGT1A3, and UGT1A9 were primarily responsible for nalbuphine glucuronidation; only UGT2B7 produced nalbuphine-6-glucuronide. CYP2C9 and CYP2C19 were the two CYP isozymes that produced 3'-hydroxylnalbuphine and 4'-hydroxylnalbuphine. In vivo, the maximum serum concentration (C) and area under the curve (AUC) of nalbuphine increased 12.4-fold and 13.2-fold, respectively, with fluconazole co-administration. A dual system platform for drug metabolism was successfully established in this study and was used to generate a complete metabolic scheme for nalbuphine. This platform has been verified by in vivo evaluations and can be utilized to study drugs that undergo multisystem metabolism.
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