腎におけるアンジオテンシンIIを介したナトリウム輸送体の刺激の影響を計算モデル化して評価した

Impact of angiotensin II-mediated stimulation of sodium transporters in the nephron assessed by computational modeling.

• Aurélie Edwards
• Alicia A McDonough

抄録

アンジオテンシンII（ANG II）は、管状Na再吸収を刺激することにより、部分的に血圧を上昇させる。尿細管性Naトランスポーター（すなわち、チャネル、ポンプ、コトランスポーター、交換体）に対するANG IIの影響は、短期曝露と長期曝露で異なる。生理的影響をよりよく理解するために、我々は、ラットのネフロンに沿った輸送の計算モデルを使用して、短期および長期のANG II誘導トランスポーター活性化がNaとKの再吸収/分泌に与える影響を予測し、測定値と計算された排泄率を比較するために使用しました。200 ng-kg-minでの3日間のANG IIの注入は、非圧迫性でありながら、トランスポーター蓄積を刺激する。Na/Hエクスチェンジャー3（NHE3）または活性化Na-K-2Clコトランスポーター2（NKCC2-P）の豊富さの増加は、尿中Na排泄物の有意な減少を予測したが、まだ尿中Naの観察された変化はなかった。Naトランスポーターの蓄積にもかかわらず、抗ナトリウム利尿の欠如は、Liとクレアチニンクリアランスの測定によって支持され、3日間の非プレッサーANG IIは比例活性化せずにトランスポーターの豊富さを増加させるという結論に導いた。400 ng-kg-minでの14日間のANG IIの注入は、血圧を上げ、遠位ネフロンに沿ってNaトランスポーターの豊富さを増加させ、近位尿細管と髄質ループトランスポーターが減少し、尿中のNaと体積出力が増加し、圧力自然帰化の証拠となります。シミュレーションの結果、NHE3とNKCC2-Pの減少は、ネフロンに沿ったNa再吸収の減少と圧迫性自然排尿に大きく寄与していることが示された。我々の結果はまた、髄質（減少）と皮質（増加）NKCC2-Pの差動調節が、ANG II注入中のNa滞留を最小限に抑えながらKを維持するために重要であることを示唆している。最後に、我々のモデルは、活性なNa-Clコトランスポーターの蓄積が上皮のNaチャネル誘導性尿中K損失を打ち消すことを示している。

Angiotensin II (ANG II) raises blood pressure partly by stimulating tubular Na reabsorption. The effects of ANG II on tubular Na transporters (i.e., channels, pumps, cotransporters, and exchangers) vary between short-term and long-term exposure. To better understand the physiological impact, we used a computational model of transport along the rat nephron to predict the effects of short- and long-term ANG II-induced transporter activation on Na and K reabsorption/secretion, and to compare measured and calculated excretion rates. Three days of ANG II infusion at 200 ng·kg·min is nonpressor, yet stimulates transporter accumulation. The increase in abundance of Na/H exchanger 3 (NHE3) or activated Na-K-2Cl cotransporter-2 (NKCC2-P) predicted significant reductions in urinary Na excretion, yet there was no observed change in urine Na. The lack of antinatriuresis, despite Na transporter accumulation, was supported by Li and creatinine clearance measurements, leading to the conclusion that 3-day nonpressor ANG II increases transporter abundance without proportional activation. Fourteen days of ANG II infusion at 400 ng·kg·min raises blood pressure and increases Na transporter abundance along the distal nephron; proximal tubule and medullary loop transporters are decreased and urine Na and volume output are increased, evidence for pressure natriuresis. Simulations indicate that decreases in NHE3 and NKCC2-P contribute significantly to reducing Na reabsorption along the nephron and to pressure natriuresis. Our results also suggest that differential regulation of medullary (decrease) and cortical (increase) NKCC2-P is important to preserve K while minimizing Na retention during ANG II infusion. Lastly, our model indicates that accumulation of active Na-Cl cotransporter counteracts epithelial Na channel-induced urinary K loss.