酸化鉄ナノ粒子誘発性の新芽細胞様細胞形質転換は、保護性のあるアモルファスシリカコーティングで抑制される

Iron Oxide Nanoparticle-Induced Neoplastic-Like Cell Transformation Is Reduced with a Protective Amorphous Silica Coating.

• Tiffany G Kornberg
• Todd A Stueckle
• Jayme Coyle
• Raymond Derk
• Philip Demokritou
• Yon Rojanasakul
• Liying W Rojanasakul

抄録

酸化鉄ナノ粒子（IONP）は、近年、様々な生物医学的および環境的用途での生産および使用が急増している。しかし、発がん性を含む、それらの潜在的な長期的な健康影響は不明である。限られた研究では、IONPが粒子の溶解と遊離鉄イオンの放出に関連して、遺伝毒性と新生物形質転換を誘発する可能性があることが示唆されています。"安全な設計による」戦略には、粒子の物理化学的特性を変更して、その後の有害な結果に影響を与えることが含まれており、例えば、非晶質シリカのコーティングにより、イオンプレーティングの溶解や細胞との直接的な相互作用を減少させることができる。我々は、特定のイオン化剤(nFeO)への長期暴露は、非晶質シリカコーティング(SiO-nFeO)で防ぐことができる、新芽細胞様の細胞形質転換を誘発するという仮説を立てた。この仮説を検証するために、ヒト気管支上皮細胞(Beas-2B)を、0.6μg/cmの投与量のnFeOに連続的に曝露した(∼0．58μg/cm送達線量）、SiO-nFeO（送達線量∼0.55μg/cm）、またはガスメタルアーク軟鋼溶接ヒューム（GMA-MS、送達線量∼0.58μg/cm）を6.5ヶ月間連続的に曝露した。GMA-MSは、約80%の鉄/酸化鉄で構成されており、最近、全ヒト発がん性物質として分類された。その結果、低用量/長期のnFeO曝露により、GMA-MSにより誘導された細胞増殖と接着に依存しないコロニー形成の増加によって示されるように、時間依存性の新生物様細胞形質転換が誘導されることが示された。この形質転換は、細胞内鉄の減少、活性酸素種(ROS)産生の変化の最小化、二本鎖DNA損傷の誘導と関連していた。アモルファスシリカでコーティングされているが、そうでなければ同一の粒子（SiO-nFeO）は、このような新生物のような表現型や上記のパラメータの変化を誘発しなかった。全体的に、本データはnFeOの長期暴露による発がん性の可能性と、GMA-MSを用いたモデルバリデーションを用いた生理学的に適切な暴露シナリオ（低線量/長期）の中での「安全な設計による」ハザード低減戦略におけるアモルファスシリカコーティングの有用性を示唆している。

Iron oxide nanoparticles (IONP) have recently surged in production and use in a wide variety of biomedical and environmental applications. However, their potential long-term health effects, including carcinogenesis, are unknown. Limited research suggests IONP can induce genotoxicity and neoplastic transformation associated with particle dissolution and release of free iron ions. "Safe by design" strategies involve the modification of particle physicochemical properties to affect subsequent adverse outcomes, such as an amorphous silica coating to reduce IONP dissolution and direct interaction with cells. We hypothesized that long-term exposure to a specific IONP (nFeO) would induce neoplastic-like cell transformation, which could be prevented with an amorphous silica coating (SiO-nFeO). To test this hypothesis, human bronchial epithelial cells (Beas-2B) were continuously exposed to a 0.6 μg/cm administered a dose of nFeO (∼0.58 μg/cm delivered dose), SiO-nFeO (∼0.55 μg/cm delivered dose), or gas metal arc mild steel welding fumes (GMA-MS, ∼0.58 μg/cm delivered dose) for 6.5 months. GMA-MS are composed of roughly 80% iron/iron oxide and were recently classified as a total human carcinogen. Our results showed that low-dose/long-term exposure to nFeO induced a time-dependent neoplastic-like cell transformation, as indicated by increased cell proliferation and attachment-independent colony formation, which closely matched that induced by GMA-MS. This transformation was associated with decreases in intracellular iron, minimal changes in reactive oxygen species (ROS) production, and the induction of double-stranded DNA damage. An amorphous silica-coated but otherwise identical particle (SiO-nFeO) did not induce this neoplastic-like phenotype or changes in the parameters mentioned above. Overall, the presented data suggest the carcinogenic potential of long-term nFeO exposure and the utility of an amorphous silica coating in a "safe by design" hazard reduction strategy, within the context of a physiologically relevant exposure scenario (low-dose/long-term), with model validation using GMA-MS.