プロカスパーゼ-8の活性化と細胞外プログラム細胞死経路のメカニズム

[Mechanisms of Procaspase-8 Activation in the Extrinsic Programmed Cell Death Pathway].

• N V Ivanisenko
• I N Lavrik

抄録

カスパーゼ-8 は、外因性経路を介したアポトーシス誘導時に開始機能を発揮します。アポトーシスは、プログラムされた細胞死の一種であり、胚発生を制御し、成体の組織内の恒常性を維持するとともに、損傷を受けた細胞の分化と除去に重要な役割を果たしている。アポトーシス機構の調節障害は、多くの癌および神経変性疾患の発病および進行に関連している。カスパーゼ８（СAP4、FLICE、MACH、MCH5とも呼ばれる）は、死滅エフェクタードメイン（DED）を含むカスパーゼの２つのメンバーのうちの１つである。アポトーシスにおけるカスパーゼ８の役割は１９９０年代半ばからよく知られていたにもかかわらず、死の受容体（ＤＲ）の活性化に応答してカスパーゼ８が活性化され、調節される微妙なメカニズムが理解され始めたばかりである。特に、カスパーゼ8の活性化には、DEDフィラメントと名付けられた特定のオリゴマー構造の形成が必要であることが示された。本レビューでは、DEDフィラメントにおける開始因子であるカスパーゼ-8の活性化機構に関する最近のデータを検討し、プログラムされた細胞死の開始の微妙なメカニズムをよりよく理解することを可能にした。

Caspase-8 performs initiatory functions during the induction of apoptosis through the extrinsic pathway. Apoptosis is a type of programmed cell death that plays an important role in regulating embryogenesis and maintaining homeostasis in the tissue of an adult organism, as well as differentiating and removing damaged cells. Dysregulation of the apoptosis mechanisms is associated with the pathogenesis and progression of a number of oncological and neurodegenerative diseases. Caspase-8 (also called СAP4, FLICE, MACH, MCH5) is one of two members of the death effector domain (DED)-containing caspases. Despite the fact that the role of caspase-8 in apoptosis has been well known since the mid 1990s, we are only now beginning to understand the subtle mechanisms of its activation and regulation in response to the activation of death receptors (DRs). In particular, it was demonstrated that the activation of caspase-8 requires the formation of specific oligomeric structures, which are named DED filaments. In this review, the recent data on the mechanisms of activating initiator caspase-8 in DED filaments are considered that allow us to better understand the subtle mechanisms of the initiation of the programmed cell death.