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TRPM4特異的ブロッキング抗体は、ラット脳卒中モデルにおける再灌流傷害を抑制する
TRPM4-specific blocking antibody attenuates reperfusion injury in a rat model of stroke.
PMID: 31664513 PMCID: PMC6892354. DOI: 10.1007/s00424-019-02326-8.
抄録
再灌流療法は現在、急性虚血性脳卒中のゴールドスタンダード治療である。しかし、浮腫や出血性変態などの再灌流障害は、この強力な治療法の使用を限られた時間内に制限することがほとんどである。最近、一過性受容体電位メラスタチン4（TRPM4）チャネルは、脳卒中管理における血管保護の潜在的なターゲットとして浮上してきた。現在のTRPM4ブロッカーでは，非特異性と副作用が大きな懸念事項となっている。本研究は、脳卒中管理のための新規TRPM4ブロッカーの開発を目的としたものである。我々は、TRPM4特異的抗体M4Pの生成を報告した。M4PはTRPM4の電流を阻害し、TRPM4表面の発現を低下させることで、低酸素に起因する細胞の腫脹を抑制することが可能である。3時間脳卒中再灌流ラットモデルでは、閉塞後2時間後にM4Pを投与することで、血液脳関門の完全性を改善することで再灌流障害が改善され、機能回復が促進された。以上の結果から、TRPM4遮断は脳卒中再灌流における再灌流障害を軽減できることが明らかになった。TRPM4 ブロッキング抗体は、再灌流治療と併用することで、急性虚血性脳卒中の治療期間を延長できる可能性があります。
Reperfusion therapy is currently the gold standard treatment for acute ischemic stroke. However, reperfusion injuries such as oedema and haemorrhagic transformation largely limit the use of this potent treatment to a narrow time window. Recently, transient receptor potential melastatin 4 (TRPM4) channel has emerged as a potential target for vascular protection in stroke management. Non-specificity and side effects are major concerns for current TRPM4 blockers. The present study was undertaken to develop a novel TRPM4 blocker for stroke management. We report the generation of a TRPM4-specific antibody M4P which binds to a region close to the channel pore. M4P could inhibit TRPM4 current and downregulate TRPM4 surface expression, therefore prevent hypoxia-induced cell swelling. In the rat model of 3-h stroke reperfusion, application of M4P at 2 h after occlusion ameliorated reperfusion injury by improving blood-brain barrier integrity, and enhanced functional recovery. Our results demonstrate that TRPM4 blockade could attenuate reperfusion injury in stroke recanalization. When applied together with reperfusion treatments, TRPM4 blocking antibody has the potential to extend the therapeutic time window for acute ischemic stroke.