E2F1のアセチル化は、DNA二本鎖切断の修復を促進するために、p300/CBPを介してヒストンのアセチル化を誘導する

E2F1 acetylation directs p300/CBP-mediated histone acetylation at DNA double-strand breaks to facilitate repair.

• Swarnalatha Manickavinayaham
• Renier Vélez-Cruz
• Anup K Biswas
• Ella Bedford
• Brianna J Klein
• Tatiana G Kutateladze
• Bin Liu
• Mark T Bedford
• David G Johnson

抄録

E2F1と網膜芽細胞腫（RB）腫瘍抑制タンパク質は、細胞増殖に重要な遺伝子の周期的な発現を調節するだけでなく、DNA二本鎖切断（DSB）に局在して修復を促進する。E2F1はDNA損傷に応答してアセチル化するが、DNA修復にどのような役割を果たしているかは不明である。ここでは、E2F1のアセチル化が、p300/KAT3BおよびCBP/KAT3Aアセチルトランスフェラーゼのブロモドメインとの結合モチーフを形成し、この相互作用がDSBへのp300およびCBPのリクルートおよび損傷部位でのヒストンアセチル化の誘導に必要であることを明らかにした。また、E2F1のアセチル化を阻害するノックイン変異は、p300とCBPのDSBへのリクルートを抑制し、他のクロマチン修飾活性や修復因子（Tip60、BRG1、NBS1など）の蓄積を抑制し、電離放射線（IR）に過敏になることを明らかにした。これらの知見は、DSBsにおけるクロマチン構造のリモデリングを促進し、修復を促進する上で、E2F1のアセチル化が重要な役割を果たしていることを明らかにしている。

E2F1 and retinoblastoma (RB) tumor-suppressor protein not only regulate the periodic expression of genes important for cell proliferation, but also localize to DNA double-strand breaks (DSBs) to promote repair. E2F1 is acetylated in response to DNA damage but the role this plays in DNA repair is unknown. Here we demonstrate that E2F1 acetylation creates a binding motif for the bromodomains of the p300/KAT3B and CBP/KAT3A acetyltransferases and that this interaction is required for the recruitment of p300 and CBP to DSBs and the induction of histone acetylation at sites of damage. A knock-in mutation that blocks E2F1 acetylation abolishes the recruitment of p300 and CBP to DSBs and also the accumulation of other chromatin modifying activities and repair factors, including Tip60, BRG1 and NBS1, and renders mice hypersensitive to ionizing radiation (IR). These findings reveal an important role for E2F1 acetylation in orchestrating the remodeling of chromatin structure at DSBs to facilitate repair.