日本語AIでPubMedを検索
リソソーム関連膜タンパク質-2の欠乏は、網膜色素上皮細胞における活性酸素誘発性フェロプトーシスのリスクを増加させる
Lysosome-associated membrane protein-2 deficiency increases the risk of reactive oxygen species-induced ferroptosis in retinal pigment epithelial cells.
PMID: 31672277 PMCID: PMC6935401. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.138.
抄録
リソソーム関連膜タンパク質-2（LAMP2）は、シャペロンを介したオートファジーに関与する高糖化リソソーム膜タンパク質である。LAMP2の変異は、ダノン病（DD）のミオパチー、心筋症、脳症の古典的な三大疾患の原因となります。さらに、若年性の DD 患者では網膜症も観察され、視力低下につながる。また、LAMP2 欠損症が酸化ストレス（ROS）に関与していることが示唆されているが、そのメカニズムは不明である。本研究では、LAMP2ノックダウン（LAMP2-KD）細胞において、tert-ブチルハイドロパーオキサイドやアンチマイシンAが対照のARPE-19細胞よりも多くの細胞死を誘導することを明らかにした。メカニズム的には、LAMP2-KDは細胞質のシステイン濃度を低下させ、その結果、グルタチオン（GSH）が低下し、抗酸化能力が低下し、ミトコンドリアの脂質過酸化が生じた。活性酸素はフェロプトーシスを介してRPE細胞死を誘導した。グルタチオンペルオキシダーゼ4（GPx4）の阻害は、コントロールと比較してLAMP2-KD細胞の致死率を増加させた。システインとグルタミンの補給はGSHを回復させ、LAMP2-KD RPE細胞の活性酸素誘発細胞死を予防した。
Lysosome-associated membrane protein-2 (LAMP2), is a highly glycosylated lysosomal membrane protein involved in chaperone mediated autophagy. Mutations of LAMP2 cause the classic triad of myopathy, cardiomyopathy and encephalopathy of Danon disease (DD). Additionally, retinopathy has also been observed in young DD patients, leading to vision loss. Emerging evidence show LAMP2-deficiency to be involved in oxidative stress (ROS) but the mechanism remains obscure. In the present study, we found that tert-butyl hydroperoxide or antimycin A induced more cell death in LAMP2 knockdown (LAMP2-KD) than in control ARPE-19 cells. Mechanistically, LAMP2-KD reduced the concentration of cytosolic cysteine, resulting in low glutathione (GSH), inferior antioxidant capability and mitochondrial lipid peroxidation. ROS induced RPE cell death through ferroptosis. Inhibition of glutathione peroxidase 4 (GPx4) increased lethality in LAMP2-KD cells compared to controls. Cysteine and glutamine supplementation restored GSH and prevented ROS-induced cell death of LAMP2-KD RPE cells.
Copyright © 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.