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パーキンソン病の進行マーカー・イニシアチブ（PPMI）における非顕在性LRRK2およびGBA変異キャリアの臨床的およびドーパミントランスポーターイメージング特性：横断的研究
Clinical and dopamine transporter imaging characteristics of non-manifest LRRK2 and GBA mutation carriers in the Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI): a cross-sectional study.
PMID: 31678032 PMCID: PMC6956652. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30319-9.
抄録
背景:
パーキンソン病進行マーカーイニシアチブ（PPMI）は、パーキンソン病患者、健常対照者、および最も一般的なパーキンソン病関連の遺伝子変異を持つ患者を対象に、パーキンソン病の診断と進行のバイオマーカーを明らかにすることを目的とした、現在進行中の観察的縦断コホート研究です。すべての参加者は、運動量と非運動量の尺度、123-I イオフルパン・ドーパミントランスポーター（DAT）イメージング、および生物学的変数の電池で毎年評価されます。我々の目的は、LRRK2およびGBA変異の非顕在化キャリアがパーキンソン病の前段階の特徴を持ち、それがDAT結合の低下と相関しているかどうかを調べることであった。
BACKGROUND: The Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI) is an ongoing observational, longitudinal cohort study of participants with Parkinson's disease, healthy controls, and carriers of the most common Parkinson's disease-related genetic mutations, which aims to define biomarkers of Parkinson's disease diagnosis and progression. All participants are assessed annually with a battery of motor and non-motor scales, 123-I Ioflupane dopamine transporter (DAT) imaging, and biological variables. We aimed to examine whether non-manifesting carriers of LRRK2 and GBA mutations have prodromal features of Parkinson's disease that correlate with reduced DAT binding.
方法:
この横断的解析は、世界中の 33 の参加施設から PPMI 研究に登録された LRRK2 および GBA 変異の非顕在化キャリアのサブセットの登録時に行われた評価に基づいています。主な目的は、GBA および LRRK2 変異を持つ非顕在化キャリアのベースラインの臨床的および DAT 画像特性を健常対照群と比較して検討することでした。DAT欠損は、個人の年齢で予想される斜角結合比の65％未満と定義した。ベースラインの人口統計学を群間で比較するために、t検定、χ検定、およびフィッシャーの厳密検定を用いた。年齢や性別などの潜在的な交絡因子をコントロールするために、逆確率重み付け法を適用した。多重比較を考慮するために、各分析セットに家族単位の誤差率を適用した。この研究は、ClinicalTrials.gov、番号NCT01141023に登録されている。
METHODS: This cross-sectional analysis is based on assessments done at enrolment in the subset of non-manifesting carriers of LRRK2 and GBA mutations enrolled into the PPMI study from 33 participating sites worldwide. The primary objective was to examine baseline clinical and DAT imaging characteristics in non-manifesting carriers with GBA and LRRK2 mutations compared with healthy controls. DAT deficit was defined as less than 65% of putamen striatal binding ratio expected for the individual's age. We used t tests, χ tests, and Fisher's exact tests to compare baseline demographics across groups. An inverse probability weighting method was applied to control for potential confounders such as age and sex. To account for multiple comparisons, we applied a family-wise error rate to each set of analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01141023.
研究成果:
2014年1月1日から2019年1月1日までの間に、208人のLRRK2（93％G2019S）と184人のGBA（96％N370S）の非分化キャリアが登録された。両群とも平均年齢に関しては類似しており、約60％が女性であった。DATイメージングの結果が得られた286例（73％）の非分化型キャリアのうち、18例（11％）のLRRK2と4例（3％）のGBA非分化型キャリアでは、DAT欠損が認められた。健常対照と比較して、LRRK2およびGBA非顕在化キャリアは、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度（Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale）の平均スコアが有意に増加していました（合計スコア4-6 [SD 4-4]健常対照 vs. 84 [7-3] LRRK2 vs 9-5 [9-2] GBA, p<0-0001）とPDのアウトカム尺度-自律神経機能（58 [3-7] vs 8-1 [5-9] and 8-4 [6-0]、両比較でp<0-0001）。)日中の眠気、不安、抑うつ、衝動性障害、血圧、尿酸値、レム（REM）行動障害スコアに差はなかった。多汗症は、LRRK2非顕在化キャリアのみで有意に多かった（健常対照194人中69人[36%] vs LRRK2非顕在化キャリア208人中114人[55%]、p=0-0003）。最後に、GBAではなくLRRK2非分化キャリアは、健常対照と比較して尾状部でDAT線条体結合比の増加を示した（健常対照2-98 [SD 0-63] vs GBA 326 [0-63]; p<0-0001）、胸骨（2-15 [0-56] vs 2-48 [0-52]; p<0-0001）、線条体（2-56 [0-57] vs 2-87 [0-55]; p<0-0001）で健常対照者と比較して、馬尾（健常対照2·98 [SD 0·63] vs GBA 3·26 [0-63]; p<0-0001）、胸骨（2-15 [0-56] vs 2-48 [0-52] p<0-0001）、線条体（2-56 [0-57] vs 2-87 [0-55]; p<0-0001）では、健常対照者と比較して、馬尾と線条体の拘束力は健常対照者と比較して高い。
FINDINGS: Between Jan 1, 2014, and Jan 1, 2019, the study enrolled 208 LRRK2 (93% G2019S) and 184 GBA (96% N370S) non-manifesting carriers. Both groups were similar with respect to mean age, and about 60% were female. Of the 286 (73%) non-manifesting carriers that had DAT imaging results, 18 (11%) LRRK2 and four (3%) GBA non-manifesting carriers had a DAT deficit. Compared with healthy controls, both LRRK2 and GBA non-manifesting carriers had significantly increased mean scores on the Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (total score 4·6 [SD 4·4] healthy controls vs 8·4 [7·3] LRRK2 vs 9·5 [9·2] GBA, p<0·0001 for both comparisons) and the Scale for Outcomes for PD - autonomic function (5·8 [3·7] vs 8·1 [5·9] and 8·4 [6·0], p<0·0001 for both comparisons). There was no difference in daytime sleepiness, anxiety, depression, impulsive-compulsive disorders, blood pressure, urate, and rapid eye movement (REM) behaviour disorder scores. Hyposmia was significantly more common only in LRRK2 non-manifesting carriers (69 [36%] of 194 healthy controls vs 114 [55%] of 208 LRRK2 non-manifesting carriers; p=0·0003). Finally, GBA but not LRRK2 non-manifesting carriers showed increased DAT striatal binding ratios compared with healthy controls in the caudate (healthy controls 2·98 [SD 0·63] vs GBA 3·26 [0·63]; p<0·0001), putamen (2·15 [0·56] vs 2·48 [0·52]; p<0·0001), and striatum (2·56 [0·57] vs 2·87 [0·55]; p<0·0001).
インタープリテーション:
我々のデータは、DAT欠損に先行して起こるパーキンソン病の微妙な運動徴候と非運動徴候の証拠を健康な対照者と比較して示しています。これらの知見を確認し、パーキンソン病発症の軌跡と予測因子を定義するためには、縦断的なデータが不可欠である。
INTERPRETATION: Our data show evidence of subtle motor and non-motor signs of Parkinson's disease in non-manifesting carriers compared with healthy controls that can precede DAT deficit. Longitudinal data will be essential to confirm these findings and define the trajectory and predictors for development of Parkinson's disease.
資金調達:
Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research.
FUNDING: Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research.
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