エストロゲンが変形性関節症発症時に低酸素誘導因子-2αを介して下顎骨顆部軟骨に及ぼす影響について

The effect of oestrogen on mandibular condylar cartilage via hypoxia-inducible factor-2α during osteoarthritis development.

抄録

エストロゲンと低酸素誘導因子-2α（HIF2α）は、変形性関節症（OA）の病因における重要な調節因子である。しかし、関節軟骨におけるエストロゲンとHIF2αの細胞間相互作用については、まだ解明されていない。我々の研究では、高生理活性のエストロゲンが変形性顎関節症（TMJ OA）の初期段階で、顆頭軟骨の劣化を悪化させることが明らかになっている。我々は、HIF2αが顎関節症の進行にエストロゲンの下顎軟骨への影響に関与していると考えた。我々が生体内で行った実験では、片側前十字咬合（UAC）モデルによって引き起こされた顆頭軟骨の変性は、明らかな変性形態、軟骨細胞外マトリックスの喪失、TNF-αのアップレギュレーションを特徴としていた。HIF2α、およびその下流にあるOA関連サイトカイン（MMP-13、VEGF、Col X）の上昇を特徴としており、ラットではエストロゲンの欠乏によって緩和される一方、高濃度のエストロゲンによって悪化しました。一方、我々のin vitroの研究では、17βエストラジオールの刺激により、細胞外マトリックスの消失、TNF-α、IL-1、HIF2α、およびそのダウンストリームのOA関連物質の発現の増加が認められた。その結果、エストロゲン受容体β（ERβ）を介して、初代コンジローム軟骨細胞において、TNF-α、IL-1、HIF2α、およびその下流のOA関連サイトカイン（MMP-13、VEGF、Col X）の発現が増加することがわかりました。これらの結果から、高濃度のエストロゲンは、顎関節OAの進行中に、下顎軟骨の変性を悪化させ、エストロゲンの欠如は、エストロゲン-ERβ-HIF2α経路を介して変性を緩和することが明らかになった。

Oestrogen and hypoxia inducible factor-2α (HIF2α) are key regulators in the pathogenesis of osteoarthritis (OA). However, the cellular interaction between oestrogen and HIF2α in articular cartilage during OA process remains unknown. Our previous study has revealed that high-physiological level of oestrogen aggravates the degradation of condylar cartilage in the early stage of temporomandibular joint osteoarthritis (TMJ OA). Here, we hypothesize that HIF2α involves the effect of oestrogen on mandibular condylar cartilage in the progression of TMJ OA. Our experiment in vivo found that the degeneration of condylar cartilage caused by unilateral anterior crossbite (UAC) model, characterized by obvious degenerative morphology, loss of cartilage extracellular matrix, up-regulation of TNF-α, HIF2α and its' down-stream OA-related cytokines (MMP-13, VEGF and Col X), could be alleviated by lack of oestrogen while aggravated by high level of oestrogen in rats. Meanwhile, our in vitro study found that 17β-estradiol stimulation resulted in the loss of extracellular matrix, increased expression of TNF-α, IL-1, HIF2α and its' down-stream OA-related cytokines (MMP-13, VEGF and Col X) in primary condylar chondrocytes via oestrogen receptor beta (ERβ), which could be reversed by ER antagonist, selective estrogen receptor modulators (SERMs) and HIF2α translation inhibitor. Our results reveal that high level of oestrogen can aggravate the degenerative changes of mandibular condylar cartilage, while lack of oestrogen can alleviate it via oestrogen-ERβ-HIF2α pathway during TMJ OA progression.