ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬シタグリプチンは、KvチャネルとPKAの活性化を介して血管弛緩を誘導する

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin induces vasorelaxation via the activation of Kv channels and PKA.

• Hongliang Li
• Mi Seon Seo
• Jin Ryeol An
• Hee Seok Jung
• Kwon-Soo Ha
• Eun-Taek Han
• Seok-Ho Hong
• Young Min Bae
• Sung Hun Na
• Won Sun Park

抄録

本研究では、フェニレフリン（Phe）と前契約した大動脈輪において、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤であるシタグリプチンの血管弛緩作用を検討した。シタグリプチンは濃度依存的に血管弛緩を誘導したが、4-アミノピリジン（4-AP）による前処理による電圧依存性K（Kv）チャネルの阻害はこの効果を効果的に減少させた。対照的に、バリウム（Ba）による前処理による内向整流器K（Kir）チャネルの阻害、パキシリンによる大コンダクタンスカルシウム（Ca）活性化K（BK）チャネルの阻害、およびグリベンクラミドによるアデノシン三リン酸（ATP）感受性K（K）チャネルの阻害は、この効果を変化させなかった。アデニルシクラーゼ阻害剤であるSQ22536の投与でも効果に変化はなかったが，プロテインキナーゼA（PKA）阻害剤であるKT5720の投与でシタグリプチンの血管弛緩作用が効果的に低下した。また、グアニルシクラーゼ阻害剤であるODQ、プロテインキナーゼG（PKG）阻害剤であるKT 5823は、この効果に影響を与えなかった。さらに、ニフェジピンによる前処理によるＣａチャネルの阻害も、タプシガルギンによる前処理によるサルコプラズマ／小胞体Ｃａ-ＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）ポンプの阻害も、いずれも効果を変化させなかった。同様に、シタグリプチンの効果は、内皮の除去、一酸化窒素（NO）合成酵素阻害剤（L-NAME）による前処理、またはアパミンおよびTRAM-34を用いた小・中間コンダクタンスCa活性化Kチャネル（SKおよびIK）の阻害によっても変化しなかった。これらの結果から、シタグリプチンは、膜電位（Em）依存性および非依存性の血管収縮を阻害し、PKGシグナル伝達経路、他のKチャネル、SERCAポンプ、内皮とは無関係にPKAおよびKvチャネルを活性化することで、血管弛緩を誘導することが示唆された。

The present study investigated the vasorelaxant effects of sitagliptin, which is a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor in aortic rings pre-contracted with phenylephrine (Phe). Sitagliptin induced vasorelaxation in a concentration-dependent manner but the inhibition of voltage-dependent K (Kv) channels by pretreatment with 4-aminopyridine (4-AP) effectively reduced this effect. By contrast, the inhibition of inward rectifier K (Kir) channels by pretreatment with barium (Ba), large-conductance calcium (Ca)-activated K (BK) channels with paxilline, and adenosine triphosphate (ATP)-sensitive K (K) channels with glibenclamide did not change this effect. Although the application of SQ 22536, which is an adenylyl cyclase inhibitor, also did not change this effect, treatment with KT 5720, a protein kinase A (PKA) inhibitor, effectively reduced the vasorelaxant effects of sitagliptin. ODQ, which is a guanylyl cyclase inhibitor, and KT 5823, a protein kinase G (PKG) inhibitor, did not impact the effect. Furthermore, neither the inhibition of Ca channels by pretreatment with nifedipine nor the inhibition of sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca-ATPase (SERCA) pumps by pretreatment with thapsigargin changed the effect. Similarly, the effects of sitagliptin were not altered by eliminating the endothelium, by pretreatment with a nitric oxide (NO) synthase inhibitor (L-NAME), or by inhibition of small- and intermediate-conductance Ca-activated K channels (SK and IK) using apamin and TRAM-34. Taken together, these results suggest that sitagliptin induces vasorelaxation by inhibiting both membrane potential (Em)-dependent and -independent vasoconstriction and activating PKA and Kv channels independently of PKG signaling pathways, other K channels, SERCA pumps, and the endothelium.

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