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MYC-GCN2-eIF2α負のフィードバックループがタンパク質合成を制限し、大腸がんのMYC依存性アポトーシスを防ぐ
A MYC-GCN2-eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer.
PMID: 31685988 PMCID: PMC6927814. DOI: 10.1038/s41556-019-0408-0.
抄録
腫瘍は成長と生存のためにタンパク質合成速度の変化に依存しており、mRNA の翻訳を制御するメカニズムが治療に利用できる可能性があることを示唆している。ここでは、大腸直腸腫瘍ではほぼ一般的に見られる APC の欠損が、翻訳開始因子 eIF2B5 への依存性を強力に高めることを示している。eIF2B5の欠乏は統合的なストレス応答を誘導し、リボソーム内部のエントリーサイトを介してMYCの翻訳を促進する。eIF2B5はMYCの発現を制限し、APC欠損マウスおよび患者由来のオルガノイド、およびAPC欠損マウス腸管上皮のインビボでのアポトーシスを防止する。逆に、APC欠損細胞に存在する高いMYCレベルは、キナーゼGCN2とPKRを介してeIF2αのリン酸化を誘導する。GCN2 を薬理学的に阻害することで eIF2B5 が枯渇した状態が再現され、腫瘍のオルガノイドにおいて治療効果があることが示された。
Tumours depend on altered rates of protein synthesis for growth and survival, which suggests that mechanisms controlling mRNA translation may be exploitable for therapy. Here, we show that loss of APC, which occurs almost universally in colorectal tumours, strongly enhances the dependence on the translation initiation factor eIF2B5. Depletion of eIF2B5 induces an integrated stress response and enhances translation of MYC via an internal ribosomal entry site. This perturbs cellular amino acid and nucleotide pools, strains energy resources and causes MYC-dependent apoptosis. eIF2B5 limits MYC expression and prevents apoptosis in APC-deficient murine and patient-derived organoids and in APC-deficient murine intestinal epithelia in vivo. Conversely, the high MYC levels present in APC-deficient cells induce phosphorylation of eIF2α via the kinases GCN2 and PKR. Pharmacological inhibition of GCN2 phenocopies eIF2B5 depletion and has therapeutic efficacy in tumour organoids, which demonstrates that a negative MYC-eIF2α feedback loop constitutes a targetable vulnerability of colorectal tumours.