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プリオン様伝播仮説から抗タウ免疫療法の治療戦略へ
From the prion-like propagation hypothesis to therapeutic strategies of anti-tau immunotherapy.
PMID: 31686182 PMCID: PMC6942016. DOI: 10.1007/s00401-019-02087-9.
抄録
プロパゴン」という用語は、in vitro、組織内、または生物内でのミスフォールディングを伝達する可能性のあるタンパク質を定義するために使用されています。プロパゴンの中でも、ミスフォールディングされたタウは、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、アルギロフィリン性穀物病などの様々な「タウ病」の発症機序に関与していると考えられている。ここでは、文献で入手可能なデータをレビューし、プリオン様タウの伝播がアルツハイマー病からタウ症へとどのように拡張されてきたかを指摘する。まず、アルツハイマー病では、タウの凝集の進行は解剖学的にステレオタイプな段階をたどっており、これは伝播していると考えられる。その伝播のメカニズムについては、現在、集中的な研究が行われており、論争の的となっている。アルツハイマー病発症時の細胞外タウの高濃度・一定濃度に反映されるように、タウは間質液中で活発に分泌される可能性があることが示されている。タウの播種と伝播を模倣する動物モデルや細胞モデルが考案され、その限界はあるものの、プリオン様伝播仮説をさらに支持してきた。最後に、このような新しい考え方は、タウ症の間で抗タウ免疫療法における異なる治療戦略を導き、新たな臨床試験を刺激してきた。しかし、プリオン様伝播仮説は、主にアルツハイマー病で得られたデータに依存しているように思われる。以上のことから、(1)細胞外タウ種の同定、(2)標的とする病理学的タウ種の探索、(3)脳イメージングやバイオマーカーによるin vivoタウ病理の追跡、(4)これらの病理学的進行を抑制することを目的とした現在の臨床試験結果の解釈など、さらなる研究が必要であると考えられる。このようなインプットは、タウ症の有望な治療戦略を包括的に把握するために必要不可欠である。
The term "propagon" is used to define proteins that may transmit misfolding in vitro, in tissues or in organisms. Among propagons, misfolded tau is thought to be involved in the pathogenic mechanisms of various "tauopathies" that include Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, and argyrophilic grain disease. Here, we review the available data in the literature and point out how the prion-like tau propagation has been extended from Alzheimer's disease to tauopathies. First, in Alzheimer's disease, the progression of tau aggregation follows stereotypical anatomical stages which may be considered as spreading. The mechanisms of the propagation are now subject to intensive and controversial research. It has been shown that tau may be secreted in the interstitial fluid in an active manner as reflected by high and constant concentration of extracellular tau during Alzheimer's pathology. Animal and cell models have been devised to mimic tau seeding and propagation, and despite their limitations, they have further supported to the prion-like propagation hypothesis. Finally, such new ways of thinking have led to different therapeutic strategies in anti-tau immunotherapy among tauopathies and have stimulated new clinical trials. However, it appears that the prion-like propagation hypothesis mainly relies on data obtained in Alzheimer's disease. From this review, it appears that further studies are needed (1) to characterize extracellular tau species, (2) to find the right pathological tau species to target, (3) to follow in vivo tau pathology by brain imaging and biomarkers and (4) to interpret current clinical trial results aimed at reducing the progression of these pathologies. Such inputs will be essential to have a comprehensive view of these promising therapeutic strategies in tauopathies.