m-トリフルオロメチルジフェニルジセレニド（m-CF-PhSe）は、海馬の神経毒性適応を調節し、マウスの短期モルヒネ離脱における抑うつ症状に似た表現型を廃止する

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Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.2020 03;98:109803. S0278-5846(19)30576-7. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109803.Epub 2019-11-02.

m-トリフルオロメチルジフェニルジセレニド（m-CF-PhSe）は、海馬の神経毒性適応を調節し、マウスの短期モルヒネ離脱における抑うつ症状に似た表現型を廃止する

m-Trifluoromethyl-diphenyl diselenide (m-CF-PhSe) modulates the hippocampal neurotoxic adaptations and abolishes a depressive-like phenotype in a short-term morphine withdrawal in mice.

Carolina C Martins
Suzan G Rosa
Ana M S Recchi
Cristina W Nogueira
Gilson Zeni

PMID: 31689445 DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.109803.

抄録

オピオイド離脱症候群は、複数の細胞の適応が関与する複雑な現象と定義され、回避的な身体的・感情的徴候の出現につながる。m-トリフルオロメチルジフェニルジセレニド（m-CF-PhSe）は、気分障害の異なる動物モデルにおいて、オピオイド系を調節することにより、抗うつ薬のような効果を引き出す。また、(m-CF-PhSe)に繰り返し曝露しても、マウスの忍容性や離脱症状は認められなかった。本研究の目的は、(m-CF-PhSe)がマウス海馬の酸化ストレス、NMDA受容体、proBDNF/mBDNFシグナリングに対する神経保護作用を介して、モルヒネ離脱時の身体症状や抑うつ的表現型を減少させるかどうかを検討することであった。スイスの成体マウスに生理食塩水またはエスカレートした用量（20-100mg/kg、sc）のモルヒネを6日間投与した。次の３日間は、動物をカノーラ油、（ｍ-ＣＦ-ＰｈＳｅ）（５および１０ｍｇ／ｋｇ、Ｉｇ）またはメタドン（５ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）で処置したが、モルヒネの注射は中止した。9日目に、(m-CF-PhSe)の最終投与から30分後に離脱症状と抑うつ的行動を評価した。両用量の(m-CF-PhSe)の短期投与により、モルヒネ離脱マウスの忌避的な身体的・感情的症状は抑制されたが、(m-CF-PhSe)の最高用量では、それ自体が歯ぎしり症状を増加させた。また、(m-CF-PhSe)の内在性抗酸化作用は酸化ストレスを抑制し、モルヒネ離脱マウスの海馬におけるNMDA受容体レベルを回復させた。また、(m-CF-PhSe)は、モルヒネ使用中止マウスの海馬におけるmBDNF/TrkB/ERK/CREBの生存シグナル伝達に影響を与えることなく、プロBDNF/p-75/JNKのプロアポトーシス経路を抑制した。以上の結果から、(m-CF-PhSe)投与は、モルヒネ離脱マウスの海馬における神経毒性適応を調節し、モルヒネ離脱後のうつ病様表現型を消失させることが明らかになった。

The opioid withdrawal syndrome is defined as a complex phenomenon involving multiple cellular adaptations, which leads to the emergence of aversive physical and affective signs. The m-trifluoromethyl-diphenyl diselenide (m-CF-PhSe) elicits an antidepressant-like effect by modulating the opioid system in different animal models of mood disorders. Notably, repeated exposure to (m-CF-PhSe) developed neither tolerance nor withdrawal signs in mice. The aim of the present study was to investigate whether (m-CF-PhSe) attenuates the physical signs and the depressive-like phenotype during morphine withdrawal through its neuroprotective effects on oxidative stress, the NMDA receptor and the proBDNF/mBDNF signaling in the hippocampus of mice. Adult Swiss mice received saline solution or escalating doses (20-100 mg/kg, sc) of morphine for six days. For the next three days, the animals were treated with canola oil, (m-CF-PhSe) (5 and 10 mg/kg, ig) or methadone (5 mg/kg, sc) whereas morphine injections were discontinued. On day 9, physical withdrawal signs and depressive-like behavior were assessed 30 min after the last administration of (m-CF-PhSe) Although short-term treatment with (m-CF-PhSe) at both doses suppressed the aversive physical and affective signs in morphine withdrawn-mice, the highest dose of (m-CF-PhSe) per se increased the teeth chattering manifestation. The intrinsic antioxidant property of (m-CF-PhSe) modulated oxidative stress, it also restored the NMDA receptor levels in the hippocampus of morphine withdrawn-mice. Besides, (m-CF-PhSe) downregulated the proBDNF/p-75/JNK pro-apoptotic pathway without affecting the mBDNF/TrkB/ERK/CREB pro-survival signaling in the hippocampus of morphine withdrawn-mice. The results show that (m-CF-PhSe) treatment modulated the hippocampal neurotoxic adaptations and abolished the depressive-like phenotype following morphine withdrawal in mice.