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線条体濃縮タンパク質チロシンホスファターゼシグナル伝達の破綻は、敗血症関連脳症のマウスモデルにおける記憶障害に寄与している可能性がある
Disruption of Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase Signaling Might Contribute to Memory Impairment in a Mouse Model of Sepsis-Associated Encephalopathy.
PMID: 31691882 DOI: 10.1007/s11064-019-02905-2.
抄録
敗血症関連脳症（SAE）は、メカニズムが不明な不可逆的な急性認知機能障害である可能性がある。線条体富化蛋白質チロシンホスファターゼ（STEP）は脳特異的なホスファターゼであり、シナプス可塑性や神経細胞機能に関与する重要なシグナル分子を制御することで、通常はシナプス増強に対抗する。そこで我々は、リポ多糖（LPS）注射によって誘発される敗血症誘発性認知障害には、STEPシグナル伝達経路の異常が関与しているのではないかと仮説を立てた。海馬、前頭前野、線条体のSTEP、GluN2B（pGluN2B）のリン酸化、キナーゼ細胞外シグナル制御キナーゼ1/2（pERK）、cAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）、シナプトフィシン、脳由来神経栄養因子（BDNF）、シナプス後密度タンパク質95（PSD95）のレベルを、それぞれの時点で測定した。本研究では、LPS注射後に海馬、前頭前野、線条体においてSTEPレベルが有意に上昇することを見いだしたが、これはユビキチン-プロテアソーム系の破壊に起因するものと考えられる。また、STEP阻害剤TC-2153の投与により、GluN2B、ERK1/2、CREB/BDNF、PSD95のリン酸化が増加し、敗血症による記憶障害が緩和された。以上の結果から、我々の結果は、敗血症誘発性記憶障害におけるSTEPの重要な役割を支持するものであり、STEPを阻害することは、敗血症や他の神経変性疾患に対する新たな治療法となる可能性がある。
Sepsis-associated encephalopathy (SAE) is a potentially irreversible acute cognitive dysfunction with unclear mechanism. Striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) is a brain-specific phosphatase which normally opposes synaptic strengthening by regulating key signaling molecules involved in synaptic plasticity and neuronal function. Thus, we hypothesized that abnormal STEP signaling pathway was involved in sepsis-induced cognitive impairment evoked by lipopolysaccharides (LPS) injection. The levels of STEP, phosphorylation of GluN2B (pGluN2B), the kinases extracellular signal-regulated kinase 1/2 (pERK), cAMP-response element binding protein (CREB), synaptophysin, brain derived neurotrophic factor (BDNF), and post-synaptic density protein 95 (PSD95) in the hippocampus, prefrontal cortex, and striatum were determined at the indicated time points. In the present study, we found that STEP levels were significantly increased in the hippocampus, prefrontal cortex, and striatum following LPS injection, which might resulted from the disruption of the ubiquitin-proteasome system. Notably, a STEP inhibitor TC-2153 treatment alleviated sepsis-induced memory impairment by increasing phosphorylation of GluN2B and ERK1/2, CREB/BDNF, and PSD95. In summary, our results support the key role of STEP in sepsis-induced memory impairment in a mouse model of SAE, whereas inhibition of STEP may provide a novel therapeutic approach for this disorder and possible other neurodegenerative diseases.