加齢マウスにおけるセラミド発現の組織特異的スクリーニングにより、骨格筋の繊維サイズと強度の潜在的な調節因子としてセラミド合成酵素-1とセラミド合成酵素-5が同定された

A tissue-specific screen of ceramide expression in aged mice identifies ceramide synthase-1 and ceramide synthase-5 as potential regulators of fiber size and strength in skeletal muscle.

• Bettina Tosetti
• Susanne Brodesser
• Anna Brunn
• Martina Deckert
• Matthias Blüher
• Wolfram Doehner
• Stefan D Anker
• Daniela Wenzel
• Bernd Fleischmann
• Carola Pongratz
• Franziska Peters
• Olaf Utermöhlen
• Martin Krönke

抄録

骨格筋量の減少は、ヒトの加齢に伴う筋力低下の中でも最も広く、かつ劇症的なプロセスの一つである。しかし、その代謝のメカニズムはまだ十分に理解されていない。セラミド種の加齢に伴う変化の多臓器調査の枠組みの中で、老化した骨格筋において、CおよびCセラミド種のユニークで特徴的な変化パターンが検出された。加齢マウスの骨格筋では、CおよびCアシル鎖を基質とするセラミド合成酵素（CerS）をコードするCerS1およびCerS5のmRNAの発現が低下していた。同様に、ヒトの骨格筋生検では、CerS1とCerS5のmRNA発現が年齢に依存して低下していることが観察された。さらに、CerS1とCerS5のmRNA発現は、筋肉の衰弱と虚弱性に悩む慢性心不全（CHF）の進行期患者の筋生検でも減少していた。CerS1とCerS5の筋機能への影響の可能性を、CerS1とCerS5ノックアウトマウスを用いた逆遺伝学的解析によって検討した。CerS1またはCerS5のいずれかを欠損したマウスの骨格筋は、遅筋（1型）と速筋（2型）の両方の筋繊維の口径サイズの減少、繊維のグループ化、および繊維が1型繊維に切り替わることを示した。さらに、CerS1欠損マウスおよびCerS5欠損マウスは、長筋伸筋のツイッチ力および破傷力の低下を示した。本研究の結果は、CerS1とCerS5をマウスの骨格筋の病理組織学的変化と機能障害に結びつけ、加齢に伴う骨格筋やヒトの加齢性筋衰弱障害にも機能的な役割を果たしている可能性があることを示している。

Loss of skeletal muscle mass is one of the most widespread and deleterious processes in aging humans. However, the mechanistic metabolic principles remain poorly understood. In the framework of a multi-organ investigation of age-associated changes of ceramide species, a unique and distinctive change pattern of C and C ceramide species was detected in aged skeletal muscle. Consistently, the expression of CerS1 and CerS5 mRNA, encoding the ceramide synthases (CerS) with substrate preference for C and C acyl chains, respectively, was down-regulated in skeletal muscle of aged mice. Similarly, an age-dependent decline of both CerS1 and CerS5 mRNA expression was observed in skeletal muscle biopsies of humans. Moreover, CerS1 and CerS5 mRNA expression was also reduced in muscle biopsies from patients in advanced stage of chronic heart failure (CHF) suffering from muscle wasting and frailty. The possible impact of CerS1 and CerS5 on muscle function was addressed by reversed genetic analysis using CerS1 and CerS5 knockout mice. Skeletal muscle from mice deficient of either CerS1 or CerS5 showed reduced caliber sizes of both slow (type 1) and fast (type 2) muscle fibers, fiber grouping, and fiber switch to type 1 fibers. Moreover, CerS1- and CerS5-deficient mice exhibited reduced twitch and tetanus forces of musculus extensor digitorum longus. The findings of this study link CerS1 and CerS5 to histopathological changes and functional impairment of skeletal muscle in mice that might also play a functional role for the aging skeletal muscle and for age-related muscle wasting disorders in humans.

© 2019 The Authors. Aging Cell published by Anatomical Society and John Wiley & Sons Ltd.