アデノシンAアゴニストのニコチンの報酬連想特性と神経可塑性への影響

Effects of an adenosine A agonist on the rewarding associative properties of nicotine and neural plasticity in a rodent model of schizophrenia.

• Wesley Drew Gill
• Heath W Shelton
• Katherine C Burgess
• Russell W Brown

抄録

背景:

アデノシンA受容体はドーパミンD受容体と相互に阻害性のあるヘテロマー複合体を形成しており、対立する受容体アゴニストが結合した後は、それぞれの受容体がそのアゴニストに対する感度を低下させる。本研究では、統合失調症（SZ）の齧歯類モデルを用いて、アデノシンAアゴニストであるCGS 21680の思春期におけるニコチン条件付き場所選好（CPP）への影響を分析した。

BACKGROUND: Adenosine A receptors form a mutually inhibitory heteromeric complex with dopamine D receptors such that each receptor exhibits lower sensitivity to its agonist after the opposing receptor agonist is bound. This study analyzed the effects of CGS 21680, an adenosine A agonist, on nicotine conditioned place preference (CPP) in adolescence using a rodent model of schizophrenia (SZ).

方法:

ラットを、産後日（Ｐ）１日目からＰ２１日目まで生理食塩水またはドーパミンＤ／Ｄアゴニストであるクインピロール（ＮＱ処理）で処理し、Ｐ４１まで飼育した。最初の嗜好性試験後、ラットを生理食塩水またはニコチン（0.6mg/kg基）で条件付けし、P43からP51まで飼育した。ニコチン投与の15分前にCGS 21680（0.03または0.09mg/kg）を投与した。Ｐ５２において、ポストコンディショニング試験を実施した。Ｐ５３では、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびグリア細胞裏打ち神経栄養因子（ＧＤＮＦ）のために、足底核（ＮＡｃｃ）を分析した。

METHODS: Rats were treated from postnatal day (P) 1 to P21 with saline or the dopamine D/D agonist quinpirole (NQ treatment) and raised to P41. After an initial preference test, rats were conditioned with saline or nicotine (0.6 mg/kg base) from P43 to P51. CGS 21680 (0.03 or 0.09 mg/kg) was given 15 minutes before nicotine was administered. The post-conditioning test was administered on P52. On P53, the nucleus accumbens (NAcc) was analyzed for brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and glial cell-lined neurotrophic factor (GDNF).

結果:

その結果、NQ投与によりニコチンCPPが増強され、CGS 21680の両用量でこの増強が緩和されたことが明らかになった。ニコチンは対照群でもCPPをもたらしたが、これはCGS 21680の両用量で緩和された。BDNFは行動の結果と密接に関連していた。CGS 21680はNQ処理動物のNAcc BDNFの増強を緩和し、対照動物のニコチンによるNAcc BDNFの増加を除去した。ニコチンに調整したNQ処理動物では、NAcc GDNFの増加をもたらしたが、これはCGS 21680によって除去された。BDNFとGDNFの両方がCPPパフォーマンスと相関していた。

RESULTS: Results revealed that NQ treatment enhanced nicotine CPP, and both doses of CGS 21680 alleviated this enhancement. Nicotine also resulted in a CPP in controls, which was alleviated by both doses of CGS 21680. BDNF closely followed the behavioral results: CGS 21680 alleviated the enhancement in NAcc BDNF in NQ-treated animals, and eliminated the increase in NAcc BDNF produced by nicotine in controls. NQ-treated animals conditioned to nicotine resulted in an increase of NAcc GDNF, but this was eliminated by CGS 21680. Both BDNF and GDNF correlated with CPP performance.

結論:

その結果、アデノシンAアゴニストはニコチンの報酬連想性とそれに伴う神経可塑性の変化を減少させることが明らかになった。

CONCLUSIONS: Results revealed that an adenosine A agonist decreased the rewarding aspects of nicotine and its accompanying neural plasticity changes in a model of SZ.