日本語AIでPubMedを検索
化学的に誘導された異能性の標的とメカニズム。発がん性および遺伝性疾患に対するアニュージェンのリスク評価に関する2017年IWGTワークグループの報告書の第1部
Targets and mechanisms of chemically induced aneuploidy. Part 1 of the report of the 2017 IWGT workgroup on assessing the risk of aneugens for carcinogenesis and hereditary diseases.
PMID: 31699346 DOI: 10.1016/j.mrgentox.2019.02.006.
抄録
第7回遺伝毒性試験に関する国際ワークショップの一環として、異数性検出ワークグループが設立された。このワークグループでは、哺乳類細胞における異数性化の生物学的メカニズムや化学的異数性の検出方法に関する科学的文献のレビューが行われた。さらに、化学的アノーゲンへの曝露がヒトの健康リスク評価に及ぼす影響についてのコンセンサスを得ることを目的として、現在の規制の枠組みについても議論した。これらの取り組みの一環として、ワークグループは、化学的に誘発された哺乳類の体細胞における異数性化のメカニズムを文書化するために、有害事象パスウェイ（AOP）の使用を検討した。当グループでは、チューブリンの結合とオーロラキナーゼBの触媒ドメインへの結合という2つの分子イニシエーション（MIE）に取り組んだ。ワークグループは、AOP フレームワークが、細胞レベルで MIE のエビデンスと異数性障害を結びつけるための有用なアプローチを提供することに合意した。化学的に誘発された異数体性疾患と発がん性および遺伝性疾患との関連性のエビデンスもレビューされ、2つのコンパニオン論文で発表された。さらに、グループは、理想的ではないが、現在の規制上の試験用電池は、異数体の同定とヒトのリスク評価には十分であるというコンセンサスを得た。異数分裂を誘発する可能性のある多くの異なるMIEが存在することは明らかであるが、化学的な異数分裂に関わる最も一般的に観察されているメカニズムは、チューブリン結合に関連するものであり、それよりも少ない程度ではあるが、有糸分裂キナーゼの阻害に関連するものである。ここで紹介した包括的なレビューは、アネウゲン剤の同定とリスク管理に役立つはずである。
An aneuploidy workgroup was established as part of the 7th International Workshops on Genotoxicity Testing. The workgroup conducted a review of the scientific literature on the biological mechanisms of aneuploidy in mammalian cells and methods used to detect chemical aneugens. In addition, the current regulatory framework was discussed, with the objective to arrive at consensus statements on the ramifications of exposure to chemical aneugens for human health risk assessment. As part of these efforts, the workgroup explored the use of adverse outcome pathways (AOPs) to document mechanisms of chemically induced aneuploidy in mammalian somatic cells. The group worked on two molecular initiating events (MIEs), tubulin binding and binding to the catalytic domain of aurora kinase B, which result in several adverse outcomes, including aneuploidy. The workgroup agreed that the AOP framework provides a useful approach to link evidence for MIEs with aneuploidy on a cellular level. The evidence linking chemically induced aneuploidy with carcinogenicity and hereditary disease was also reviewed and is presented in two companion papers. In addition, the group came to the consensus that the current regulatory test batteries, while not ideal, are sufficient for the identification of aneugens and human risk assessment. While it is obvious that there are many different MIEs that could lead to the induction of aneuploidy, the most commonly observed mechanisms involving chemical aneugens are related to tubulin binding and, to a lesser extent, inhibition of mitotic kinases. The comprehensive review presented here should help with the identification and risk management of aneugenic agents.
Crown Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.