腎移植患者におけるタクロリムス血中濃度に及ぼすCYP3A5およびABCB1遺伝子多型の影響

Effect of CYP3A5 and ABCB1 Gene Polymorphisms on Tacrolimus Blood Concentration in Renal Transplant Recipients.

• Engin Yildirim
• Garip Şahin
• Zuhal Kaltuş
• Ertugrul Çolak

抄録

背景:

タクロリムス（Tac）は、カルシニューリン阻害剤（CNI）である。治療範囲は狭く、薬物動態特性は患者によって異なる。Tacの薬物動態に重要な役割を果たす多型として、CYP3A5およびMDR1一塩基多型（SNP）が挙げられます。

BACKGROUND: Tacrolimus (Tac) is a calcineurin inhibitor (CNI). Its therapeutic range is narrow and pharmacokinetic properties vary among patients. CYP3A5 and MDR1 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) are the most effective polymorphisms that play an significant role in the pharmacokinetics of Tac.

方法:

CYP3A5（A6986G）及びMDR1（C3435T）遺伝子多型がTacトラフ濃度（C0）、用量要求量（mg/kg）及び用量調整濃度（mg/kg/dあたりng/mL）に及ぼす影響を検討した。トルコの成人腎移植患者67例を対象に，CYP3A5［*1/*1（発現型），*1/*3（発現型），*3/*3（非発現型）］およびMDR1（CC，CT，TT）遺伝子多型を対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応により解析した。各患者のTac投与量（mg/kg/d）とC0を患者ファイルから取得し、移植後1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目、12ヶ月目の投与量調整濃度（mg/kg/dあたりng/mL）を算出した。相関する血清ヘマトクリット、血小板、尿素、クレアチニン、アルブミンも測定した。

METHODS: We investigated the influence of CYP3A5 (A6986G) and MDR1 (C3435T) gene polymorphisms on Tac trough concentration (C0), dose requirements (mg/kg), and dose-adjusted concentrations (ng/mL per mg/kg/d). CYP3A5 [*1/*1 (expresser), *1/*3 (expresser); *3/*3 (non-expresser)] and MDR1 (CC, CT, TT) gene polymorphisms were determined by allele-specific polymerase chain reaction in 67 adult Turkish renal transplant patients. The Tac dose (mg/kg/d) and C0 of each patient was acquired from the patient's file and dose-adjusted concentrations (ng/mL per mg/kg/d) were calculated at the 1st, 3rd, 6th, and 12th months after transplantation. The correlated serum hematocrit, platelet, urea, creatinine, and albumin were also determined.

結果:

CYP3A5*1/*3およびCYP3A5*3/*3対立遺伝子頻度はそれぞれ5.97％および94.03％であった。CYP3A5*1/*1遺伝子型の患者はいなかった。Tac投与量は、*1/*1遺伝子型より*3/*3遺伝子型の方が有意に低かった（3ヵ月目および6ヵ月目：p≦0.001、12ヵ月目：p≦0.05）。また，*3/*3遺伝子型では，*1/*1遺伝子型よりも*3/*3遺伝子型の方が，3ヶ月目と6ヶ月目の投与量調整Tac濃度が統計的に高かった（p≦0.05）．MDR1 CC、CT、TTの対立遺伝子頻度はそれぞれ26.87％、49.25％、23.88％であった。MDR1遺伝子型間および分析されたすべての臨床検査パラメータにおいて、統計的に有意な差は検出されなかった。

RESULTS: The CYP3A5*1/*3 and CYP3A5*3/*3 allelic frequencies were 5.97% and 94.03%, respectively. There were no patients with the CYP3A5*1/*1 genotype. Tac dose was significantly lower in *3/*3 genotype than in *1/*1 genotype (3rd and 6th months: p ≤ 0.001; 12th month: p ≤ 0.05). Dose-adjusted Tac concentration was statistically higher in the *3/*3 genotype than in *1/*1 genotype at the 3rd and 6th months (p ≤ 0.05). The allelic frequencies of MDR1 CC, CT, and TT were 26.87%, 49.25%, and 23.88%, respectively. No statistically significant differences were detected between MDR1 genotypes and in all analyzed laboratory parameters.

結論:

CYP3A5 遺伝子多型ではなく MDR1 遺伝子多型が腎移植患者の Tac 薬物動態および用量要件に影響を与えた。薬物遺伝学的手法は、免疫抑制療法を個別化するための初期投与量の選択に用いることができる。

CONCLUSIONS: CYP3A5 but not MDR1 genetic polymorphisms affected the Tac pharmacokinetics and dose requirements in renal transplant recipients. Pharmacogenetic methods can be used for selecting the initial dose to individualize immunosuppressive therapy.