炎症性マーカーと血管細胞接着分子-1とコラーゲン誘発性関節炎における内皮機能障害との関連

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Eur. J. Pharmacol..2019 Dec;865:172786. S0014-2999(19)30738-1. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172786.Epub 2019-11-08.

炎症性マーカーと血管細胞接着分子-1とコラーゲン誘発性関節炎における内皮機能障害との関連

Associations of inflammatory markers and vascular cell adhesion molecule-1 with endothelial dysfunction in collagen-induced arthritis.

Lebogang Mokotedi
Aletta M E Millen
Conrad Mogane
Monica Gomes
Angela J Woodiwiss
Gavin R Norton
Frederic S Michel

PMID: 31712060 DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172786.

抄録

我々は、高悪性度炎症が内皮機能に及ぼす役割、およびコラーゲン誘導性関節炎における内皮機能障害のバイオマーカーとの関連を決定した。スプラague-Dawleyラットを対照群(n=12)とコラーゲン誘導性関節炎(CIA; n=21)に分けた。関節炎を誘導するために、不完全フロイントアジュバントで乳化したウシ型II型コラーゲンを尾の付け根に注射した。一次予防接種から9週間後、腸間膜動脈および伏在動脈の血管反応性をワイヤーミオグラフを用いて評価した。炎症性マーカー（腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン1β（IL-1β）、C反応性タンパク質（CRP））および内皮機能障害のバイオマーカー（血管細胞接着分子-1（VCAM-1）および非対称ジメチルアルギニン（ADMA））の血清濃度をELISA法で測定した。腸間膜動脈および伏在動脈のアセチルコリン誘発性弛緩は、対照群と比較してCIAで障害されていた（P<0.05）。ニトロプルシドナトリウムに対する反応は，腸間膜動脈ではコントロールとCIAの間で類似しており，CIAラットの伏在動脈ではわずかに障害されていた．コントロールと比較して、CIAではTNF-α、IL-6、IL-1β、CRP（すべてP<0.00001）、VCAM-1（P=0.02）が上昇していた。TNF-α（std β(SE)=0.39(0.16); P=0.03）、IL-6（std β(SE)=0.37(0.17); P=0.03）、IL-1β（std β(SE)=0.41(0.16); P=0.03）、IL-1β（std β(SE)=0.41(0.16); P=0.02）は、CIAで上昇した。41(0.16); P=0.02)、CRP(std β(SE)=0.36(0.17); P=0.04)はVCAM-1と関連していた。炎症性マーカーと腸間膜動脈のアセチルコリンに対する最大弛緩度（E）との関連は、VCAM-1を調整した後ではもはや有意ではなかった（IL-1βを除く）。VCAM-1は腸間膜動脈ではアセチルコリンに対するEと逆相関したが（標準値β(SE)=-0.49(0.16); P=0.01）、伏在動脈では逆相関しなかった（標準値β(SE)=-0.06(0.18); P=0.76）。結論として、高悪性度炎症への曝露は内皮依存性の弛緩を損なう。炎症によるVCAM-1濃度の上昇は、CIAラットの腸間膜動脈における内皮依存性弛緩の障害に寄与している可能性がある。

We determined the role of high-grade inflammation on endothelial function and its association with biomarkers of endothelial dysfunction in collagen-induced arthritis. Sprague-Dawley rats were divided into a control (n = 12) or collagen-induced arthritis (CIA; n = 21) group. To induce arthritis, Bovine-type-II collagen emulsified in incomplete Freund's adjuvant was injected at the base of the tail. Nine-weeks after the primary immunisation, vascular reactivity in mesenteric and saphenous arteries was assessed using a wire-myograph. Serum concentrations of inflammatory markers (tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), interleukin 1β (IL-1β), C-reactive protein (CRP)) and biomarkers of endothelial dysfunction (vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and asymmetric dimethylarginine (ADMA)) were measured by ELISA. Acetylcholine-induced relaxation in mesenteric and saphenous arteries was impaired in CIA compared to controls (P < 0.05). Responses to sodium nitroprusside were similar between controls and CIA in mesenteric arteries and marginally impaired in saphenous arteries of CIA rats. Compared to controls, TNF-α, IL-6, IL-1β, CRP (all P < 0.00001) and VCAM-1 (P = 0.02) were elevated in CIA. TNF-α (std β(SE) = 0.39(0.16); P = 0.03), IL-6 (std β(SE) = 0.37(0.17); P = 0.03), IL-1β (std β(SE) = 0.41(0.16); P = 0.02) and CRP (std β(SE) = 0.36(0.17); P = 0.04) were associated with VCAM-1. Associations between inflammatory markers and the maximal relaxation (E) to acetylcholine in mesenteric arteries were no longer significant after adjusting for VCAM-1 (except for IL-1β). VCAM-1 was inversely associated with the E to acetylcholine in mesenteric (std β(SE) = -0.49(0.16); P = 0.01) but not in saphenous arteries (std β(SE) = -0.06(0.18); P = 0.76). In conclusion, exposure to high-grade inflammation impairs endothelial-dependent relaxation. The inflammation-induced increase in VCAM-1 concentrations may contribute to the impaired endothelium-dependent relaxation in mesenteric arteries of CIA rats.